占阮娟 陳曉城 周子曄 鄭會丹

[摘要] 目的 探討及評價黃芪顆粒治療糖尿病腎病的臨床療效。 方法 檢索并篩選從建庫至2016年8月30日主要中英文數(shù)據(jù)庫中聯(lián)合黃芪顆粒治療糖尿病腎病的隨機對照試驗研究。應(yīng)用Cochrane評價員手冊、Jadad評分法進行偏倚風(fēng)險以及質(zhì)量評價。應(yīng)用RevMan5.3軟件進行Meta分析。 結(jié)果 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻共4篇。與對照組相比，治療組聯(lián)合黃芪顆粒治療，臨床療效總有效率比值比（OR）為5.73，95%CI （2.84，11.58），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.00001）；24 h尿微量白蛋白均數(shù)差（MD）為-30.21，95%CI（-34.82，-25.59），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.00001）；總膽固醇MD為-1.08，95%CI（-1.83，-0.32），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005）；甘油三酯MD為-0.96，95%CI（-1.85，-0.06），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）；肌酐MD為-8.12，95%CI（-15.21，-1.03），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02）；納入研究未報道不良反應(yīng)。 結(jié)論 聯(lián)合黃芪顆粒治療糖尿病腎病的臨床療效明顯，且無不良反應(yīng)。但需更多大樣本、高質(zhì)量的臨床研究來進一步驗證聯(lián)合黃芪顆粒治療糖尿病腎病的臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 黃芪顆粒；糖尿病腎?。幌到y(tǒng)評價；Meta分析

[中圖分類號] R692.9 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）30-0130-05

[Abstract] Objective To investigate and evaluate the clinical efficacy of Astragalus Granules in treating diabetic nephropathy. Methods All of the randomized controlled trials about the combination of Huangqi Granules for the treatment of diabetic nephropathy from the establishment of the database to the August 30， 2016 in major Chinese and English databases were searched and screened. Cochrane reviewer's manual and Jadad's method were used to assess the risk of bias and quality. RevMan5.3 software was used for meta-analysis. Results There were 4 articles that meet the inclusion criteria. Compared with the control group， the people in the treatment group was treated with combined Huangqi granules treatment， the total effective odds ratio of the clinical efficacy（OR） was 5.73， 95% confidence interval（CI） was（2.84， 11.58）， the difference was statistical significant（P<0.00001）； the mean difference（MD） of 24-hour urine micro was -30.21， 95%CI was（-34.82， -25.59）， the difference was statistically significant（P<0.00001）； the MD of total cholesterol was -1.08， 95%CI was（-1.83， -0.32）， the difference was statistically significant（P=0.005）； the MD of triglyceride was -0.96， 95%CI was（-1.85， -0.06）， the difference was statistically significant （P=0.04）； the MD of creatinine was -8.12， 95%CI was（-15.21，-1.03）， the difference was statistically significant（P=0.02）； adverse effects were not reported in the included studies. Conclusion The combination of Huangqi granules for the treatment of diabetic nephropathy is with obvious clinical efficacy and without any adverse reaction. However， more clinical studies with large samples and high-quality are needed to further verify the clinical efficacy of combined Huangqi Granule for the treatment of diabetic nephropathy.

[Key words] Huangqi granules； Diabetic nephropathy； Systematic review； Meta analysis

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy）是糖尿病病程中對腎臟系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響的并發(fā)癥，其病理常涉及腎臟微血管病變。目前西醫(yī)治療以控制血糖為主的降糖治療加上以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物為主的控制血壓治療，整體療效尚可，但仍有部分治療效果不理想[1]。近來結(jié)合中醫(yī)藥治療在糖尿病腎病治療中發(fā)揮的作用較明顯，并有大量循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價加以證實[2-5]。大量研究顯示，中藥黃芪有調(diào)節(jié)免疫、減少甚至消除尿蛋白等作用。已有大量研究表明，臨床上黃芪類藥物治療糖尿病腎病效果明顯，其中已有臨床對照研究表明，常規(guī)治療結(jié)合黃芪顆粒治療糖尿病腎病臨床療效明顯[6，7]，但目前尚未有循證級別較高的系統(tǒng)評價加以證實。我們在檢索文獻后對常規(guī)治療加用黃芪顆粒治療糖尿病腎病的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻

檢索主要中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時間至2016年8月30日。中英文檢索詞分別包括“黃芪顆?！薄ⅰ疤悄虿∧I病”、“astragalus granule”及“diabetic nephropathy”。檢索數(shù)據(jù)庫主要包括重慶VIP、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed以及Cochrane圖書館等，檢索策略按照各個數(shù)據(jù)庫的特點而設(shè)立。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：①所有研究納入患者均為糖尿病腎病，無其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；②所有研究均為隨機對照方案設(shè)計；③納入病例的年齡、性別不限；④所有納入研究治療組治療方法采用常規(guī)治療加用黃芪顆粒治療；⑤所有納入研究對照組治療方法采用常規(guī)治療，并且不包含黃芪顆粒及其類似中藥成分。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

①顯效：24 h尿蛋白定量下降>50%，臨床癥狀及體征不明顯；有效：24 h尿蛋白定量下降>30%，臨床癥狀及體征有所減輕；無效：24 h尿蛋白定量下降<30%，臨床癥狀及體征沒有好轉(zhuǎn)?；颌谂R床痊愈：無明顯臨床癥狀及體征，證候積分減少>90%；顯效：臨床癥狀及體征減輕，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少>30%；無效：臨床癥狀及體征沒有改善，證候積分減少<30%[6-7]?？傆行?（總體數(shù)-無效數(shù)）/總數(shù)×100%。

1.4 資料提取及質(zhì)量評價

對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻提取資料后按照先前制定的評價標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評價，如有不同意見，經(jīng)過集體討論后解決。對不明確的內(nèi)容必要時可聯(lián)系原作者獲取。評價偏倚風(fēng)險按照Cochrane評價手冊進行，內(nèi)容包括：①隨機序列；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整；⑤選擇性報告[8]。并且對所有文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價，按照J(rèn)adad質(zhì)量計分法，<3分為低質(zhì)量，≥3分為高質(zhì)量[9]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

經(jīng)過資料提取及質(zhì)量分析后研究者對納入研究再次分析。首先，先判斷納入研究能否進行Meta分析[10-11]。其次，對能進行Meta分析的研究，如果研究間有異質(zhì)性（P<0.1，I2≥50%），選擇亞組分析或者選擇隨機效應(yīng)模型進行分析；如果研究間沒有異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），選擇固定效應(yīng)模型進行分析。最后，描述性定性分析不能進行Meta分析的納入研究。計數(shù)資料及連續(xù)變量分別用比值比（odds ratio，OR）、均數(shù)差（mean difference，MD）表示，所有數(shù)據(jù)均取95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），使用RevMan5.3軟件。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

檢出中文相關(guān)研究98項，仔細(xì)討論研究進一步篩選排除最后納入此次系統(tǒng)評價共4項隨機對照試驗[6，7，12，13]。各研究療程明確，治療組均為常規(guī)治療聯(lián)合黃芪顆粒治療。納入研究的基本資料見表1。

2.2 納入研究的風(fēng)險偏倚及質(zhì)量

1項研究[7]隨機分組情況按照就診順序分組，其余3項研究[6，12，13]沒有明確介紹隨機分組的方法；4項研究[6，7，12，13]均沒有進行分配隱藏；4項研究[6，7，12，13]均沒有提及或者使用盲法；4項研究[6，7，12，13]結(jié)果數(shù)據(jù)均比較完整，沒有遺漏結(jié)果數(shù)據(jù)；4項研究[6，7，12，13]均沒有選擇性的報告結(jié)果。4項研究[6，7，12，13]采用Jadad 評分標(biāo)準(zhǔn)進行評價，得分為1分，質(zhì)量較差。納入研究的偏倚風(fēng)險及Jadad評分見表2。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2項研究[6，7]對總有效率進行比較；3項研究[7，12，13]對24 h尿微量白蛋白進行比較；2項研究[7，13]對血脂指標(biāo)進行比較；2項研究[12，13]對腎功能進行比較；1項研究[12]對血液流變學(xué)進行比較；2項研究[12，13]提及了不良反應(yīng)。見表3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 2項研究[6，7]比較總有效率，檢驗異質(zhì)性結(jié)果具有同質(zhì)性，故固定效應(yīng)模型進行Meta分析；效應(yīng)值OR=5.73（95%CI 2.84～11.58，Z=4.87，P<0.00001），治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。

2.4.2 24 h尿微量白蛋白 3項研究[7，12，13]比較尿微量白蛋白，檢驗異質(zhì)性結(jié)果具有同質(zhì)性，故固定效應(yīng)模型進行Meta分析；效應(yīng)值MD=-30.21（95%CI-34.82～ -25.59，Z=12.83，P<0.00001），治療組24 h尿微量白蛋白低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

2.4.3 總膽固醇指標(biāo) 2項研究[7，13]比較總膽固醇，檢驗異質(zhì)性結(jié)果具有異質(zhì)性，故隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；效應(yīng)值MD=-1.08（95%CI-1.83～-0.32，Z=2.80，P=0.005），治療組總膽固醇低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。

2.4.4 甘油三酯指標(biāo) 2項研究[7，13]比較甘油三酯，檢驗異質(zhì)性結(jié)果具有異質(zhì)性，故隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；效應(yīng)值MD=-0.96（95%CI-1.85～-0.06，Z=2.10，P=0.04），治療組甘油三酯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。

2.4.5 肌酐指標(biāo) 2項研究[12，13]比較肌酐，檢驗異質(zhì)性結(jié)果具有同質(zhì)性，故固定效應(yīng)模型進行Meta分析；效應(yīng)值MD=-8.12（95%CI-15.21～-1.03，Z=2.25，P=0.02），治療組肌酐低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。

2.4.6 尿素氮指標(biāo) 2項研究[12，13]比較尿素氮，檢驗異質(zhì)性結(jié)果具有同質(zhì)性，故固定效應(yīng)模型進行Meta分析；效應(yīng)值MD=0.11（95%CI -0.17～0.39，Z=0.79，P=0.43），治療組和對照組的尿素氮指標(biāo)無顯著性差異（圖6）。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，涉及腎臟微血管病變。血管緊張素Ⅱ貫穿糖尿病腎病病理生理的整個過程，大量臨床研究已證明西醫(yī)藥物治療可有效減少糖尿病腎病患者的尿蛋白，進而延緩糖尿病腎病的進展。其中治療藥物以降糖、降壓藥物為主。然而糖尿病腎病的病理生理改變有典型糖尿病腎小球病變參與，因此在降糖、降壓的治療基礎(chǔ)上，雖然血糖和血壓控制較好，但腎功能衰竭惡化仍難以避免，所以臨床上盡早進行干預(yù)治療，減少尿蛋白，保護腎功能，可有效延緩其病情的快速發(fā)展惡化[14-16]。

黃芪顆粒由多種氨基酸組成，主要為黃芪多糖、黃芪皂苷以及黃酮類化合物等[17]。這些成分能增強機體的免疫力。黃芪多糖通過對T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化增強機體的免疫功能；黃芪皂苷通過促進細(xì)胞和體液免疫發(fā)揮作用；黃芪水溶性黃酮類、黃芪總黃酮對免疫功能低下的機體免疫功能產(chǎn)生重建進而起到增強及調(diào)節(jié)免疫作用。近來諸多研究表明，黃芪可改善腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)；可改善、修復(fù)足細(xì)胞；并有降糖、降脂作用；改善血小板功能；改善水鈉代謝；調(diào)節(jié)內(nèi)皮素與一氧化氮平衡等作用[18-21]。

祖國醫(yī)學(xué)表明，黃芪味甘、性微溫，臨床應(yīng)用上以升陽補氣、排膿化毒、生肌散結(jié)等功效為主，亦有補中健脾，補養(yǎng)后天之本，補充先天腎氣之虧虛。糖尿病腎病屬祖國醫(yī)學(xué)消渴、水腫、勞淋等范疇，以陰虛燥熱、氣血虧虛為主癥，累及肺、脾、腎三臟，病情發(fā)展致腎病常以腎氣虧虛為主要表證，故治宜使用補腎納氣，故臨床使用中藥黃芪治療糖尿病腎病，符合祖國醫(yī)學(xué)辨病辨證施治原則。

總有效率方面，2項研究[6，7]顯示治療組顯著高于對照組，經(jīng)過Meta分析結(jié)果表明，治療組總有效率顯著高于對照組（P<0.05）；24 h尿微量白蛋白方面，1項研究[7]顯示治療組與對照組無明顯差異，2項研究[12，13]顯示治療組顯著低于對照組，經(jīng)過Meta分析結(jié)果表明，治療組24 h尿微量白蛋白顯著低于對照組（P<0.05）；總膽固醇方面，2項研究[7，13]顯示治療組顯著低于對照組，經(jīng)過Meta分析結(jié)果表明，治療組總膽固醇顯著低于對照組（P<0.05）；甘油三酯方面，2項研究[7，13]顯示治療組顯著低于對照組，經(jīng)過Meta分析結(jié)果表明，治療組甘油三酯顯著低于對照組（P<0.05）；肌酐方面，1項研究[12]顯示治療組與對照組無明顯差異，1項研究[13]顯示治療組顯著低于對照組，經(jīng)過Meta分析結(jié)果表明，治療組肌酐顯著低于對照組（P<0.05）；單項研究[12]表明治療組血液流變學(xué)指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）；在安全性方面，納入研究均沒有不良反應(yīng)發(fā)生。

研究基礎(chǔ)治療聯(lián)合黃芪顆粒治療糖尿病腎病的臨床研究及臨床報道較多，但并沒有循證級別高的臨床研究或者系統(tǒng)評價來進一步明確其療效。對于聯(lián)合黃芪顆粒對尿微量白蛋白、肌酐的改善，臨床研究報道結(jié)果不統(tǒng)一。如上所述，本次系統(tǒng)評價Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合黃芪顆粒對尿微量白蛋白、肌酐的改善亦有明顯效果。故本次系統(tǒng)評價對基礎(chǔ)治療加用黃芪顆粒治療糖尿病腎病的臨床療效提供了更加高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床用藥提供了更好的依據(jù)。

本次系統(tǒng)評價中，1項研究隨機方法按照就診順序分組使得其偏倚風(fēng)險較高，其他3項研究的隨機方法不是很明確，導(dǎo)致存在一定的偏倚風(fēng)險。4項研究均沒有明確提及隨機分組方案時有隱藏，亦存在一定的偏倚風(fēng)險。沒有明確有沒有使用盲法，存在偏倚風(fēng)險較大；各研究治療組基礎(chǔ)治療藥物有所差異，研究者及患者依從性未有描述，以及有無脫落等情況亦未有描述；有無隨訪以及隨訪時間不明確；所有研究的樣本量較少，這些差異均對本次研究有一定影響。

綜上所述，基礎(chǔ)治療加用黃芪顆粒治療糖尿病腎病臨床療效顯著，無明顯不良反應(yīng)。本系統(tǒng)評價納入研究有所缺陷，可能引起各種偏倚，需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機對試驗來進一步驗證。

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（收稿日期：2018-04-23）