陸燁 修麗娟 孫大志 施俊 武峰 李勇進(jìn) 趙穎 劉煊 岳小強(qiáng) 魏品康

摘要：中醫(yī)藥是我國惡性腫瘤綜合治療的特色優(yōu)勢(shì)。本文基于“痰”是貫穿胃癌全過程的核心病機(jī)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)和臨床研究，構(gòu)建和闡釋胃癌病機(jī)的“胃癌痰證”理論。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用該理論進(jìn)行干預(yù)可明顯提高胃癌患者生活質(zhì)量、改善其免疫功能、延長(zhǎng)患者生存期等。另外，還借助分子生物學(xué)技術(shù)，從腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、表觀遺傳學(xué)異常、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境等角度，闡釋了消痰散結(jié)方藥治療胃癌的可能分子機(jī)制，深化了中醫(yī)藥治療胃癌的科學(xué)內(nèi)涵。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)學(xué)；胃癌；痰證；科學(xué)假說

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.002

中圖分類號(hào)：R273.52 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）12-0005-04

Abstract： TCM has a characteristic advantage in the comprehensive treatment of malignant tumors. Based on “phlegm syndrome” theory， which is believed to be the core pathogenesis of the whole process of gastric cancer， combined with experiments and clinical research， this article constructed and explained theory of “gastric cancer phlegm syndrome” for pathogenesis of gastric cancer. Clinical observations have found that this theory can significantly improve life quality of patients with gastric cancer， improve their immune function， prolong the survival of patients， etc. In addition， from the aspects of molecular biology techniques， this article also explained possible molecular mechanism of Xiaotan Jiesan Prescription for the treatment of gastric cancer from tumor cell proliferation， apoptosis， epigenetic abnormalities， invasion and metastasis， tumor microenvironment， in order to deepen the scientific connotation of TCM in treating gastric cancer.

Keywords： TCM； gastric cancer； phlegm syndrome； scientific hypothesis

有資料顯示，胃癌已位居我國惡性腫瘤發(fā)病率第2位，病死率為第3位[1]。發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)藥在胃癌綜合治療中的作用，提高其救治水平，是中醫(yī)工作者面臨的重大課題。辨證論治是中醫(yī)臨床診療的核心，但國內(nèi)對(duì)胃癌證候至今尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，或形成確能提高療效的理論。因此，基于中醫(yī)自身的實(shí)踐性與經(jīng)驗(yàn)性，在臨床中提出新的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，并在實(shí)踐中進(jìn)行驗(yàn)證，是提高中醫(yī)胃癌診治水平的必由之路。第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院中醫(yī)科作為教育部中西醫(yī)結(jié)合臨床重點(diǎn)學(xué)科，在名老中醫(yī)魏品康教授帶領(lǐng)下，幾十年來致力于胃癌的中西醫(yī)結(jié)合防治研究，在實(shí)踐中提出并構(gòu)建了較為系統(tǒng)的胃癌痰證理論。

1 從痰論治胃癌科學(xué)假說的提出

在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，我們注意到胃癌的發(fā)病與痰邪致病密切相關(guān)。從臨床表現(xiàn)上看，胃癌患者上腹局部腫塊可視為“痰結(jié)”，其嘔惡、泛吐痰涎清水、苔膩、脈滑等均符合痰邪致病之象。從胃癌病因來看，其發(fā)病與嗜食腌制、燒烤及高脂飲食等密切相關(guān)，而這些食物最易生痰[2]，即《景岳全書》所言：“飲食之痰，亦自不同，有因寒者，有因熱者，有因肥甘過度者，有因酒濕傷脾者，凡此皆能生痰?！睆奈赴┎C(jī)上看，脾胃主運(yùn)化水谷，其病則水谷運(yùn)化失職，最易聚濕生痰，誠如《圣濟(jì)總錄·痰飲門》所云：“人之有形，借水谷以滋養(yǎng)；水之所化，憑氣脈以宣流……三焦氣澀，脈道閉塞，則水飲停滯，不得宣行，聚而成痰?！睆募膊“l(fā)展來看，中晚期胃癌最易發(fā)生沿淋巴道轉(zhuǎn)移，而腫大淋巴結(jié)屬中醫(yī)“痰核”，病程中易出現(xiàn)的出血、疼痛、腹水等與中醫(yī)“怪病多痰”“痰邪流注”理論相合[3]。最主要的是，臨床以消痰為主的方藥治療胃癌取得滿意的效果[4]。

其實(shí)，古人早就認(rèn)識(shí)到“百病皆由痰作祟”?！兜は姆ā诽岢觥胺踩松砩现邢掠袎K者，多是痰”理論。治療上，《素問·至真要大論篇》制定了“結(jié)者散之，留者攻之”原則，自《金匱要略》設(shè)立“痰飲”專篇，后世對(duì)痰邪致病的認(rèn)識(shí)不斷深化，并逐漸把化痰軟堅(jiān)散結(jié)作為基本治法之一?，F(xiàn)代藥理研究表明，治痰方藥對(duì)腫瘤具有多方面的調(diào)控作用，包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制增殖、預(yù)防腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、減少化療耐藥及不良反應(yīng)等[5]?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，我們遵循“辨證求因，審因論治”原則，提出“痰”是胃癌核心病機(jī)的理論，認(rèn)為胃癌的發(fā)生，系在各種內(nèi)外因素作用下，影響人體氣機(jī)和運(yùn)化，導(dǎo)致津液代謝失常，痰濁內(nèi)生，痰濁裹挾水濕、瘀血，浸淫成毒，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變而發(fā)病，痰毒累積，又會(huì)流注轉(zhuǎn)移，變化多端。而“痰”則是貫穿胃癌疾病過程的關(guān)鍵，由此我們提出從“痰”論治胃癌的科學(xué)假說。

2 從痰論治胃癌科學(xué)假說的驗(yàn)證

基于上述理論，我們結(jié)合胃癌臨床，創(chuàng)制了以消痰散結(jié)為主的一系列從痰論治胃癌的方藥，并將其制成院內(nèi)制劑。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，金龍蛇顆?？擅黠@改善晚期胃癌患者的臨床癥狀（有效率82.9%），延長(zhǎng)患者中位生存期至12.25個(gè)月，有效提高患者生存質(zhì)量[6]。結(jié)合隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，與常規(guī)化療比較，金龍蛇顆?？擅黠@減輕Ⅳ期胃癌患者乏力、嘔惡、疼痛等癥狀[7]。消痰散結(jié)方藥配合胃癌術(shù)后同步化療，可明顯減輕患者白細(xì)胞降低、感覺性神經(jīng)病、嘔吐、厭食等的發(fā)生，提高其卡氏評(píng)分和生活質(zhì)量核心30問卷調(diào)查表評(píng)分[8]。此外，白龍解郁顆?？擅黠@改善腫瘤相關(guān)性抑郁患者的抑郁癥狀、免疫功能和生活質(zhì)量，且不易復(fù)發(fā)[9-10]。

同時(shí)，基于課題組創(chuàng)立的模擬胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的裸鼠人胃癌原位移植瘤模型[11]，我們發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方可明顯抑制該模型的腫瘤生長(zhǎng)，抑瘤率達(dá)54.82%，胃周淋巴轉(zhuǎn)移抑制率41.7%，肝臟轉(zhuǎn)移抑制率25%，腹水抑制率33.3%[12-13]。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)也表明，消痰散結(jié)方能抑制人胃癌MKN-45細(xì)胞、人胃腺癌SGC7901細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，降低其侵襲轉(zhuǎn)移能力[14-15]。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞間質(zhì)液可促進(jìn)原位移植瘤動(dòng)物模型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而消痰散結(jié)方對(duì)其有明顯抑制作用，其機(jī)制可能與白細(xì)胞介素（IL）-8介導(dǎo)的CD44基因與蛋白表達(dá)有關(guān)[16-17]，這為后續(xù)從腫瘤微環(huán)境角度探討消痰方藥的可能作用機(jī)制提供了思路。

3 從痰論治胃癌作用機(jī)制闡釋

為更好地闡釋消痰散結(jié)方防治胃癌的科學(xué)原理，我們借助分子生物學(xué)技術(shù)，基于目前胃癌病理生理研究的熱點(diǎn)，從不同角度和層面對(duì)其進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究。如對(duì)胃癌發(fā)生機(jī)制，我們從逆轉(zhuǎn)抑癌基因甲基化、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微衛(wèi)星不穩(wěn)定、腫瘤干細(xì)胞等角度進(jìn)行了初步探索，發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方能逆轉(zhuǎn)P16抑癌基因甲基化，增加其mRNA表達(dá)[18]；與模型組比較，可逆轉(zhuǎn)微衛(wèi)星位點(diǎn)D2S123、D5S346的不穩(wěn)定，抑制其基因修復(fù)蛋白的表達(dá)異常[19]；抑制CD44陽性胃癌干細(xì)胞樣細(xì)胞細(xì)胞增殖的能力，其機(jī)制與調(diào)控Notch-1通路有關(guān)[20]。對(duì)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移，我們發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方可降低原位移植瘤的血供和血管生成，其機(jī)制與抑制血管內(nèi)皮生存因子及其受體的表達(dá)有關(guān)[21]；消痰散結(jié)方可通過下調(diào)VEGF-C及其受體VEGFR-3的表達(dá)而抑制腫瘤微淋巴管的生成[22]；降低E-鈣黏蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶2等多種黏附分子表達(dá)[23-24]。對(duì)腫瘤微環(huán)境，我們發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方可通過調(diào)節(jié)胃癌癌周IL-8介導(dǎo)的炎性微環(huán)境從而抑制胃癌細(xì)胞的黏附和侵襲[25]。

4 “胃癌痰證理論”的構(gòu)建

胃癌發(fā)生發(fā)展雖然與“痰”邪致病有關(guān)，但這種“痰”與傳統(tǒng)痰邪有較大差異，如侵襲力強(qiáng)、進(jìn)展迅速、結(jié)局惡劣、預(yù)后不良等。據(jù)此，我們提出了“惡痰”概念[26]，認(rèn)為痰從形態(tài)上有有形和無形之分，從性質(zhì)則有“良痰”和“惡痰”之別?！傲继怠敝饕ê粑婪置诘奶狄海ㄓ行沃担?，以及機(jī)體代謝障礙等所產(chǎn)生的脂濁和良性腫塊如脂肪瘤、腫大淋巴結(jié)、息肉等（無形之痰）；而惡性腫瘤和少數(shù)傳染性疾病所引起的體表或臟腑腫塊，其進(jìn)展迅速，損耗正氣，流注無制，則屬于“惡痰”。另外，我們還借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)闡釋胃癌“惡痰”的本質(zhì)，認(rèn)為胃癌的核心是由癌細(xì)胞為主形成的“痰核”，是胃癌產(chǎn)生與復(fù)發(fā)的根本；支持其生長(zhǎng)發(fā)展的新生微血管、微淋巴管為“痰絡(luò)”，為其生長(zhǎng)提供營養(yǎng)，是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的前提；腫瘤周圍為其提供適宜生存條件的基質(zhì)稱為“痰濁”或“痰環(huán)境”，包含促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的各種因子及代謝物質(zhì)，是腫瘤遷延不愈、術(shù)后復(fù)發(fā)的物質(zhì)基礎(chǔ)[27]。消痰散結(jié)方藥可從干預(yù)痰核、痰絡(luò)和痰濁等不同角度，發(fā)揮其對(duì)胃癌的防治作用，從而架起胃癌痰證理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間“對(duì)話”的橋梁。

臨床上，雖然“痰”是胃癌的基本病機(jī)，但隨著病程進(jìn)展，由于邪氣盛衰、病邪深淺、患者體質(zhì)等因素，證情可化寒化熱，夾濕夾瘀，或耗傷正氣，呈現(xiàn)多種復(fù)雜的病理變化和臨床表現(xiàn)?；诖?，我們提出切合胃癌臨床的“消痰散結(jié)八法”[28]，如以消痰散結(jié)作為胃癌的基本治法，結(jié)合不同并發(fā)癥和臨床表現(xiàn)，制定消痰通腑法用于治療胃癌圍手術(shù)期兼有大便不通等并發(fā)癥[29]、消痰和胃法治療胃癌化療后的相關(guān)嘔吐[30]、消痰解郁法治療胃癌并發(fā)抑郁[31]、消痰通絡(luò)法治療胃癌并發(fā)癌痛[32]、消痰利水法治療胃癌所致腹水[33]、消痰軟堅(jiān)法治療胃癌伴有的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[34]，使消痰治法隨證變而法異，更加切合胃癌臨床。

5 結(jié)語

基于前人經(jīng)驗(yàn)、中醫(yī)理論和胃癌臨床實(shí)踐，我們圍繞中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)，提出從“痰”論治胃癌的科學(xué)假說，并結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行驗(yàn)證和探索，系統(tǒng)闡釋了“胃癌痰證”理論構(gòu)建，為有效提高中醫(yī)藥參與胃癌綜合治療效果提供參考。

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