王明超 韓曉靜 劉鳴 張玉玲 張竹青 李明 朱蕓

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，主要特征是血清抗體出現(xiàn)及多系統(tǒng)損傷[1]，其靶器官損害及治療性藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。目前糖皮質(zhì)激素（GC）仍然是治療SLE的首選藥物[2]，使用GC產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)是臨床上影響SLE預(yù)后的重要因素，其中股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的主要因素之一。已有研究表明SLE并發(fā)ONFH的發(fā)生率為5%～45%[3-5]。部分小樣本回顧性研究提示GC的用量、血管炎及雷諾現(xiàn)象、血脂水平是SLE并發(fā)ONFH的高危因素[6-8]，但血管炎、雷諾現(xiàn)象、血脂異常等指標(biāo)是SLE病情嚴(yán)重程度的體現(xiàn)，激素等藥物的使用在治療疾病的同時(shí)也影響了上述指標(biāo)，所以難以區(qū)分兩者對(duì)ONFH的參與度。已有研究顯示SLE并發(fā)ONFH有明顯的個(gè)體化傾向性[9]，提示患者發(fā)生ONFH可能有很強(qiáng)的基因基礎(chǔ)。本文回顧性分析SLE并發(fā)ONFH患者的臨床資料，旨在探討SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取1998年1月至2015年1月在濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院的SLE并發(fā)ONFH患者36例作為觀察組，選取同期未發(fā)生ONFH的SLE患者50例作為對(duì)照組，所有患者均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）診斷標(biāo)準(zhǔn)及其修訂標(biāo)準(zhǔn)。ONFH的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均進(jìn)行長期隨訪，隨訪要求：（1）初診診斷明確，（2）資料齊全，（3）病情緩解期至少半年隨訪1次，（4）隨訪時(shí)間截止2017年12月或隨訪至患者病程結(jié)束。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有長期飲酒史患者，（2）有髖部外傷史患者，（3）感染性髖關(guān)節(jié)患者，（4）合并其他慢性疾病如糖尿病、乙型肝炎等患者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 患者初診時(shí)臨床指標(biāo) 記錄兩組患者初診時(shí)年齡、性別、BMI。按照1987年ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)及其修訂標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者初診時(shí)血管炎、雷諾現(xiàn)象、大關(guān)節(jié)炎、小關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、口腔潰瘍發(fā)生情況及系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)度評(píng)分（SLEDAI）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)（以初診時(shí)數(shù)值記錄） 所有研究對(duì)象均于清晨空腹采集靜脈血，采用儀器檢測血常規(guī)（Hb、WBC、PL），羅氏分析儀檢測血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C），免疫化學(xué)法檢測補(bǔ)體 3（參考值 0.79～1.52g/L）、補(bǔ)體 4（參考值 0.16～0.38g/L），免疫散射比濁法檢測IgG（參考值7.51～15.6g/L），魏氏法檢測ESR（參考值 0～20mm/h），ELISA法檢測抗核抗體（參考值0.00～1.20U/ml）、抗雙鏈 DNA（ds-DNA）抗體（參考值0.00～25.00U/ml）、抗心磷脂抗體（參考值 0.00～10.00U/ml）。采用尿分析儀檢測尿常規(guī)指標(biāo)：尿蛋白（參考值陰性）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）（參考值 0.03～0.15mg/L）。

1.3 GC及免疫抑制劑使用情況

1.3.1 GC使用情況 包括初始GC用量、治療6個(gè)月后GC維持用量、應(yīng)用GC沖擊治療情況、病情反復(fù)致GC復(fù)加情況。

1.3.2 免疫抑制劑使用情況 環(huán)磷酰胺（CTX）、來氟米特（LFM）、嗎替麥考酚酯（MMF）、硫酸羥氯喹（HCQ）使用情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較 觀察組36例患者中，確診 ONFH 時(shí) SLE 病程 0.5～10（3.86±2.49）年；在 SLE 病程1年內(nèi)并發(fā)ONFH 4例（11.1%），1～3年并發(fā)ONFH 14例（38.9%），3～5年以上并發(fā)ONFH 10例（27.8%），5年以上并發(fā)ONFH 8例（22.2%）。兩組患者年齡、BMI、血管炎、雷諾現(xiàn)象、大關(guān)節(jié)炎發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但性別、病程、小關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、脫發(fā)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組患者一般化驗(yàn)指標(biāo)比較 初診時(shí)，兩組患者尿蛋白陽性的例數(shù)、尿β2-MG比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者一般化驗(yàn)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者疾病活動(dòng)性指標(biāo)比較 兩組患者ESR、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、IgG比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者疾病活動(dòng)性指標(biāo)比較

2.4 兩組患者免疫抗體指標(biāo)比較 兩組患者抗核抗體、抗Ds-DNA抗體、抗心磷脂抗體陽性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

2.5 兩組患者GC和免疫抑制劑使用情況比較 兩組患者初診時(shí)SLEDAI、初始GC用量、應(yīng)用GC沖擊治療的例數(shù)、病情反復(fù)致GC復(fù)加的例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組患者治療6個(gè)月后GC維持用量、免疫抑制劑使用情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 5。

表4 兩組患者免疫抗體指標(biāo)比較[例（%）]

2.6 多因素logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示BMI、血管炎、大關(guān)節(jié)炎、應(yīng)用GC沖擊治療及病情反復(fù)致GC復(fù)加是影響SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素（均P＜0.05），見表 6。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)病情反復(fù)致GC復(fù)加是SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素，而GC用量恰恰是由病情活動(dòng)度來決定的，這也符合兩組單因素分析ESR、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、IgG有差異。因?yàn)镋SR、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、IgG是反映SLE病情活動(dòng)度的指標(biāo)，所以兩組的差異主要體現(xiàn)了病情活動(dòng)度的差別。SLE并發(fā)ONFH絕大多數(shù)有大劑量GC沖擊應(yīng)用史，本研究發(fā)現(xiàn)GC沖擊治療是SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素。GC沖擊導(dǎo)致ONFH的機(jī)制研究已有文獻(xiàn)報(bào)道，Kaushik等[10]發(fā)現(xiàn)ONFH的病理基礎(chǔ)可能是微循環(huán)梗阻引起局部組織的缺氧和營養(yǎng)缺失，導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡及骨細(xì)胞功能障礙，而大劑量GC會(huì)進(jìn)一步延長骨細(xì)胞存活周期、促進(jìn)血液高凝狀態(tài)，最終形成血栓引起ONFH。本研究發(fā)現(xiàn)血管炎可作為SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素，與Sayarlioglu等[11]研究一致，其作用機(jī)制可能是動(dòng)脈陣發(fā)性痙攣引起組織供血不足，加之患者本身血液高凝狀態(tài)，易引起血栓導(dǎo)致微循環(huán)換障礙，最終導(dǎo)致ONFH的發(fā)生。兩組患者CTX、LFM、MMF、HCQ等免疫抑制劑使用情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示在SLE治療中免疫抑制劑的使用與并發(fā)ONFH無關(guān)。

表5 兩組患者GC和免疫抑制劑使用情況比較

表6 多因素l ogi st i c回歸分析SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與李姝玉等[12]的研究結(jié)果一致，但Glucck等[13]研究顯示血脂與ONFH相關(guān)，研究結(jié)果的差異可能與樣本量、隨訪時(shí)間及檢查化驗(yàn)的時(shí)機(jī)不同有關(guān)。

SLE好發(fā)于20～40歲育齡女性，本研究發(fā)現(xiàn)年齡在兩組單因素分析中有差異，在多因素回歸分析中卻不是SLE并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素，但是SLE并發(fā)ONFH趨向于年輕化的現(xiàn)象值得進(jìn)一步研究。本研究分析了BMI對(duì)SLE并發(fā)ONFH的影響，發(fā)現(xiàn)兩組患者BMI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與肥胖在SLE患者中引起的代謝紊亂導(dǎo)致GC抵抗有關(guān)。已有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)節(jié)炎可作為SLE并發(fā)ONFH的危險(xiǎn)因素[14]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者初診膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)炎發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，近端指間關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示應(yīng)該關(guān)注初發(fā)SLE患者的大關(guān)節(jié)受累情況，為SLE并發(fā)ONFH的早期預(yù)防提供依據(jù)。

本研究中有4例SLE并發(fā)ONFH患者GC常規(guī)劑量治療并減量維持治療，未出現(xiàn)病情反復(fù)，未采用GC復(fù)加與GC沖擊治療，對(duì)于在病情相同條件下使用同等劑量的GC治療，只有部分患者發(fā)生ONFH，這提示除上述危險(xiǎn)因素外，患者的個(gè)體差異可能是造成SLE并發(fā)ONFH的原因之一。對(duì)此一些學(xué)者提出了GC致ONFH具有遺傳易感性的假說[15]，其遺傳易感性因素又包括基因多態(tài)性和基因突變[16]。GC個(gè)體敏感性可能由通過代謝途徑中藥物代謝酶、GC受體等的基因差異決定。主要作用途徑包括11β-羥化類固醇脫氫酶作為GC的代謝酶的代謝[17]及GC受體的可改變[18]。這些酶或受體可成為SLE并發(fā)ONFH患者易感因素的篩選指標(biāo)。上述研究表明SLE并發(fā)ONFH發(fā)病機(jī)制中基因?qū)用娴牟町惪赡苷加兄鲗?dǎo)地位。

總之，SLE并發(fā)ONFH由遺傳易感因素與多種危險(xiǎn)因素共同作用所致，與GC和病情活動(dòng)均相關(guān)，GC沖擊治療、病情反復(fù)致GC復(fù)加、肥胖、血管炎、大關(guān)節(jié)炎可作為SLE患者并發(fā)ONFH的臨床相關(guān)因素，SLE并發(fā)ONFH的常規(guī)GC治療無差異，可能與遺傳易感性有關(guān)。這提示進(jìn)一步檢測基因多態(tài)性與基因突變可為SLE并發(fā)ONFH患者的精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。