王鵬 郭世炳

作者單位：010059 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 ( 王鵬 )；010030 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 ( 郭世炳 )

骨肉瘤 ( osteosarcoma，OS ) 是青少年最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，它好發(fā)于長骨的干骺端，而股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端的發(fā)病率占其 50%。其每年發(fā)病率為 3 / 100 萬，其中男女比例為 1∶1.4[1-2]。OS 易通過血液轉(zhuǎn)移到其它器官，尤其肺部。少數(shù)情況下可轉(zhuǎn)移到大腦、前列腺和其它組織[3-4]。新輔助化療聯(lián)合手術(shù)已成為治療 OS 的主要治療方式，常用的新輔助化療藥物包括順鉑 ( DDP )、阿霉素 ( ADM )、甲氨蝶呤 ( MTX ) 和異環(huán)磷酰胺 ( IFO )[5]。隨著新輔助化療的開展，OS 患者 5 年生存率已從 20% 提高至 75%，轉(zhuǎn)移率和病死率已得到很大程度降低。但由于不同個(gè)體之間 OS 細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性不同而使化療效果并不理想，并且隨著藥物長時(shí)間的使用，OS 患者會(huì)產(chǎn)生化療耐藥[6]。由于化療耐藥的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，這就對(duì) OS 患者化療之后的臨床療效提出了挑戰(zhàn)。研究報(bào)道 OS 的化療耐藥是由多水平、多因素、多基因和多信號(hào)通路參與調(diào)控的復(fù)雜過程，其中包括線粒體改變、DNA 修復(fù)、細(xì)胞自噬、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 ( EMT )、miRNA 調(diào)控等[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)自噬、microRNA 和 OS 化療耐藥性形成密切相關(guān)。因此筆者將通過“Osteosarcoma”、“Chemoresistance”、“Autophagy”、“microRNA”等作為關(guān)鍵詞，利用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫 Pubmed 和 EMBASE，重點(diǎn)回顧關(guān)于自噬、microRNA 在 OS 發(fā)生及化療中作用研究進(jìn)展，以進(jìn)一步揭示 OS 化療耐藥產(chǎn)生以及發(fā)展的潛在分子機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

一、自噬

自噬是一種細(xì)胞自我吞噬的代謝途徑，它通過降解和回收細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、長期存在和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，來維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和正常的細(xì)胞功能[8]。除了維持細(xì)胞再生的正常生理狀態(tài)外，自噬也參與多種病理過程，包括腫瘤進(jìn)展及耐藥性、代謝紊亂、神經(jīng)退變與肺部疾病等[9]。

1. 自噬過程概述：激活自噬過程的信號(hào)通常來自不同的應(yīng)激條件，如饑餓、缺氧、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)聚集等。這些信號(hào)通路的共同靶點(diǎn)是 ULK1 復(fù)合物 ( 包括 ULK1、ATG13、FIP200 和 ATG101 )，同時(shí)誘導(dǎo) Beclin1 和 Bcl-2的磷酸化來促進(jìn) PI3K 復(fù)合物 III ( 包括 PI3K、VPS34、Beclin1、ATG14、AMBRA1、p115 ) 的形成。這兩種復(fù)合物對(duì)于形成吞噬泡是必需的，該吞噬泡是一種雙層膜結(jié)構(gòu)，其可延伸成囊泡 ( 自噬體 )。接下來可以局部激活PI3P 中的 ER 結(jié)構(gòu)，PI3P 進(jìn)而通過其結(jié)合域可與 PI3P 受體蛋白 WD ( WIPI2 和 DFCP1 ) 結(jié)合[10]。最近研究表明WIPI2 可直接與 ATG16L1 結(jié)合，從而吸引 ATG12-ATG5-ATG16L1 復(fù)合物的形成，可增強(qiáng)了 ATG3 介導(dǎo)的 ATG8 家族蛋白 ( ATG8s ) 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)膜結(jié)合形成脂質(zhì)體。ATG8 家族蛋白不但能夠吸引合成自噬相關(guān)的因子而且滿足了吞噬泡隔離膜的延長及關(guān)閉[11]。在 ATG4、ATG7 和ATG3 的作用下，LC3 轉(zhuǎn)變?yōu)?LC3-II-PE 并緊密結(jié)合于吞噬泡隔離膜表面，吞噬泡隔離膜最終被封閉成雙膜囊泡，形成自噬體。一些生物膜 ( 質(zhì)膜、線粒體和高爾基復(fù)合物 ) 可促進(jìn)自噬體膜的延伸，部分脂質(zhì)雙層由 ATG9 含有的囊泡提供，但其余脂質(zhì)雙層膜的來源目前尚不清楚。在大多數(shù) ATGs 的清除和微管傳遞到溶酶體后，自噬體的外膜與溶酶體膜融合形成了自噬溶酶體。這種融合最終可將一個(gè)單膜自噬體釋放到溶酶體腔內(nèi)從而形成水解環(huán)境，然后通過這個(gè)環(huán)境自噬溶酶體可將自噬體與它的產(chǎn)物一起降解[12]。

2. 自噬與 OS 化療耐藥：目前，自噬在 OS 中的作用仍然存在爭議。一方面，自噬可作為細(xì)胞管家清除受損的細(xì)胞器并且保護(hù)細(xì)胞防止癌變。另一方面，過度或持續(xù)的自噬被證明可通過增強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的進(jìn)程或形成“自噬性細(xì)胞死亡”來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[13]。自噬還可在應(yīng)激反應(yīng)中作為一種促進(jìn)細(xì)胞存活的信號(hào)，例如在饑餓、缺氧和存在化療或靶向治療的條件下，它可能在中晚期腫瘤患者中介導(dǎo)化療耐藥。研究發(fā)現(xiàn)微管相關(guān)蛋白 1 輕鏈 3I、II ( LC3I、 LC3II ) 在化療耐藥 OS 細(xì)胞中的陽性表達(dá)率明顯高于正常骨組織，Liu 等報(bào)道了高遷移率族蛋白 1( HMGB1 ) 可通過與自噬相關(guān)基因 Beclin1 結(jié)合參與了 OS細(xì)胞自噬和化療藥物耐藥性形成，因此自噬與 OS 化療耐藥存在著明顯的量效關(guān)系[14]。

( 1 ) 自噬誘導(dǎo)了 OS 化療耐藥：近年來，越來越多的證據(jù)表明，自噬在化療耐藥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)細(xì)胞遭受到化療藥物時(shí)，細(xì)胞自噬通過引發(fā)自噬體的形成來降解細(xì)胞受損細(xì)胞器或顆粒生成氨基酸和脂肪酸。細(xì)胞應(yīng)激或代謝需求的增加可激活自噬，這樣可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，導(dǎo)致腫瘤生長和化療耐藥的產(chǎn)生[15]。研究表明紫杉醇可導(dǎo)致了骨肉瘤 U-2OS 細(xì)胞中 STMN1 表達(dá)的上調(diào)，導(dǎo)致了自噬的活化。研究者敲除 STMN1 發(fā)現(xiàn)紫杉醇誘導(dǎo)自噬明顯減少，對(duì)于 OS 細(xì)胞的化療敏感性明顯增強(qiáng)[16]。已經(jīng)有研究報(bào)道在 DDP 治療 OS 中，耐藥與增強(qiáng)保護(hù)自噬、減弱細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)。對(duì)于 AMPK 依賴的自噬，DDP通過激活 NFKB1 / NF-κB 自噬通路來誘導(dǎo) GFRA1 表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致 OS 耐藥[17-18]。自噬相關(guān)基因 ATG4 是一種兩共軛系統(tǒng)調(diào)節(jié)器，它可以誘導(dǎo) ADM 介導(dǎo)自噬囊泡的形成，進(jìn)而增強(qiáng)自噬而導(dǎo)致化療耐藥。而 miR-101 可通過下調(diào)ATG4 的表達(dá)，進(jìn)一步抑制自噬來增強(qiáng) OS 化療藥物的敏感性[19]。

( 2 ) 自噬增加了 OS 化療敏感性：在人骨肉瘤 U-2OS細(xì)胞中，黃酮類化合物通過上調(diào)自噬相關(guān)基因 Beclin1 增強(qiáng)了 ADM 誘導(dǎo)自噬，導(dǎo)致 U-2OS 細(xì)胞死亡，從而揭示了協(xié)同細(xì)胞毒作用[20]。DSTD 是一種新型的雄烯二酮衍生物，在 MG-63 和 U-2OS 細(xì)胞中，它可以抑制巨噬細(xì)胞遷移抑制因子 ( MIF ) 表達(dá)。DSTD 通過誘導(dǎo) Bcl-2 的下調(diào)和HMGB1 轉(zhuǎn)運(yùn)來抑制 MIF 的表達(dá)，從而增強(qiáng)自噬。DSTD還可通過下調(diào) HMGB1 水平來增強(qiáng)化療敏感性，進(jìn)一步克服 OS 耐藥[21]。此外，自噬中還調(diào)節(jié)著兩共軛系統(tǒng)。VOA是從植物提取出來的生物堿，是一種自噬誘導(dǎo)劑。在野生型和多藥耐藥 ( MDR ) 腫瘤細(xì)胞中，它可以通過促進(jìn) LC3表達(dá)和轉(zhuǎn)換來增強(qiáng)自噬，并通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡來增加化療敏感性[22]。在人 OS 細(xì)胞中，2-甲氧雌二醇 ( 2-ME )治療與自噬體形成密切相關(guān)。它可以誘導(dǎo) LC3-I 向 LC3-II 轉(zhuǎn)換并調(diào)控著 Atg7 的表達(dá)。因此，自噬在 2-ME 介導(dǎo)的抗 OS 中發(fā)揮重要作用[23]。

二、microRNA 與 OS 化療耐藥

直到 21 世紀(jì)初，微小 RNA ( microRNAs ) 的功能作用還沒有被完全闡明。在過去的 20 年中隨著精確的 RNA 測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，miRNA 已經(jīng)被證明幾乎可以調(diào)節(jié)所有細(xì)胞過程。它可以通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)大多數(shù)蛋白質(zhì)編碼基因與大量的非編碼基因。在腫瘤中，miRNAs 已被證明在細(xì)胞分裂、自我更新、侵襲和 DNA 損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。microRNA ( miRNA ) 是一種含有 22～24 個(gè)核苷酸單鏈非編碼 RNA，它存在于非編碼區(qū)域[25]。作為一種 mRNA 的調(diào)節(jié)器，它參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、基因表達(dá)、甚至個(gè)體發(fā)育的整個(gè)過程[26]。miRNA 不僅在生物學(xué)上影響衰老的過程、能量供應(yīng)、血管生成、EMT、增殖，遷移，侵襲，轉(zhuǎn)移和細(xì)胞凋亡，而且在各種腫瘤中，它在遺傳或表觀遺傳學(xué)發(fā)揮雙重作用 ( 抑制 / 促進(jìn)癌癥 )。據(jù)報(bào)道，已經(jīng)在人類的許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 miRNAs 異常表達(dá)，包括腎癌、結(jié)腸癌、肺癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌[27]。最近的研究表明，在 OS 細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)許多 miRNAs 的異常表達(dá)，它在 OS 產(chǎn)生和發(fā)展過程中起到了一個(gè)原癌基因或者抑癌基因的作用[28-29]。最近研究發(fā)現(xiàn)在 OS 中 miR-498-3p 的缺失可刺激 PAX3-MET 表達(dá)引起腫瘤轉(zhuǎn)移[30]。miR-491-5p 和miR-192 過表達(dá)能夠抑制 OS 細(xì)胞增殖。此外，miRNAs 不僅對(duì) OS 有直接的調(diào)節(jié)作用，而且也可以影響化療的敏感性[31-32]。micRNA-140 是首先報(bào)道的與 OS 化療藥物敏感性有關(guān)的 miRNA 分子[33]。Song 等[34]通過研究證實(shí)：在攜帶 wt-p53 的 U2-OS 及 MG-63 骨肉瘤細(xì)胞系中，一方面，miRNA-140 的過表達(dá)可通過誘導(dǎo) p53 和 p21 的表達(dá)導(dǎo)致G1 和 G2 期阻滯，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖速度；另一方面，上調(diào) miRNA-140 的表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì) MTX 及 5-氟尿嘧啶等化療藥物的耐藥性。因此，miRNAs 與 OS 化療耐藥密切相關(guān)。

1. microRNA 增加了 OS 化療敏感性：化療后 miRNAs的表達(dá)水平與正常骨細(xì)胞相比較可出現(xiàn)明顯的增加或減少。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) OS 細(xì)胞系相比較正常骨細(xì)胞中存在miR-21，miR-138，miR-33b，miR-29b-1，miR-143，miR-497 和 miR-15a 的低表達(dá)[35-41]。當(dāng)這些 miRNAs 過表達(dá)時(shí)，OS 細(xì)胞將呈現(xiàn)出對(duì)化療藥物的高度敏感性。它主要是通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、自噬作用及促進(jìn)細(xì)胞凋亡來促進(jìn)藥物抗腫瘤的作用。此外，在化療后的 OS 細(xì)胞中可能會(huì)檢測(cè)到 miR-22 和 miR-217 基因表達(dá)水平降低，它們的高表達(dá)會(huì)增加化療藥物的敏感性[42-44]，這可能是由于化療藥物誘發(fā) OS 細(xì)胞去抑制 miRNAs 在抗腫瘤作用的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致 OS 細(xì)胞化療耐藥的產(chǎn)生。但化療耐藥可能由于這些 miRNAs 過表達(dá)而被反轉(zhuǎn)。人們從這一觀點(diǎn)出發(fā)，發(fā)現(xiàn)上調(diào)一些 miRNAs 之后可以增加 OS 化療的敏感性，例如 miR-15a、miR-101、miR-33a、miR-301a、miRNA-202[19,41,45-47]( 表 1 )。

表1 miRNA 增加對(duì)化療藥物敏感性基礎(chǔ)研究Tab.1 Increased miRNAs chemosensitivity to anti-tumor drugs

2. microRNA 誘導(dǎo)了 OS 化療耐藥：與正常骨細(xì)胞或化療后的 OS 細(xì)胞相比，在 OS 中與化療相關(guān)的 miRNA 水平是有突變的。與正常骨細(xì)胞或組織相比，OS 細(xì)胞中 miR-221、miR-33a、miR-301、miR-202、miR-488、miR-367和 miR-146b-5p 的水平更高，這表明這些 miRNAs 可能會(huì)對(duì)腫瘤的增殖有促進(jìn)作用[59-61]。將這些 miRNA 轉(zhuǎn)染入 OS細(xì)胞，可以通過促進(jìn)增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移來保護(hù)細(xì)胞免受腫瘤藥物的侵襲，進(jìn)而導(dǎo)致化療藥物耐藥的產(chǎn)生。在化療耐藥的 OS 細(xì)胞中，可見 miR-146b-5p 和 miR-184 表達(dá)水平的上調(diào)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡來產(chǎn)生化療耐藥[61-62]。此外，OS 細(xì)胞中 miR-21 和 miR-193a-5p 的上調(diào)也顯示 OS 化療的耐藥性[35,63]( 表 2 )。

三、microRNA 調(diào)控自噬相關(guān)因子與 OS 化療耐藥

表2 miRNA 增加對(duì)化療藥物的耐藥基礎(chǔ)研究Tab.2 Decreased miRNAs chemosensitivity to anti-tumor drugs

1. 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 ( mTOR )：磷脂酰肌醇3-激酶 ( PI3K ) / 蛋白激酶 B ( Akt ) 是調(diào)控細(xì)胞自噬的重要信號(hào)通路 ( 以下簡稱 PI3K / Akt ) ( 圖 1 )。這條通路可以激活許多下游目標(biāo)，如 mTOR。mTOR 具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖作用，也是自噬啟動(dòng)階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，活化后可抑制自噬發(fā)生[70]。啟動(dòng)階段的靶點(diǎn)主要為 mTOR 相關(guān)靶點(diǎn)，包括 TOR 復(fù)合體 1 和 I 型 PI3K，激活 I 型 PI3K 從而觸發(fā) mTOR 通路是必不可少的環(huán)節(jié)，因而通過調(diào)節(jié) I 型PI3K 便可以調(diào)控自噬[71]。PTEN ( 磷酸酶和張力蛋白同源物 ) 是一種具有蛋白酶和磷酸酶雙重活性的抑癌基因，可作為 PI3K / Akt 信號(hào)通路的主要負(fù)調(diào)控因子。近期有研究報(bào)道 MiR-155 通過靶向抑制 PTEN 的表達(dá)來增強(qiáng) PI3K /Akt / mTOR 信號(hào)通路，抑制 ADM 誘導(dǎo)的 OS 細(xì)胞自噬和凋亡，降低對(duì)其的敏感性[72]。塞來昔布是一種環(huán)氧化酶-2 ( COX-2 ) 抑制劑，它在下調(diào) PI3K / Akt 在多藥耐藥基因 MRP1，BCRP and Trkb，E-cadherin，β-catenin 的調(diào)節(jié)中起重要作用。在骨肉瘤 MG-63 細(xì)胞系中，它可通過下調(diào) PI3K / Akt 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì) DDP 化療的敏感性[73]。

2. 高遷移率族蛋白 ( HMGB )：HMGB 家族是一組高度保守并且包含 HMG 盒結(jié)構(gòu)域的蛋白家族。HMG 盒是一種新型的 DNA 結(jié)合基序，其特征是三個(gè)α螺旋排列成L 形。HMGB1，位于人類染色體上 13q12-13，是一類具有兩個(gè)串聯(lián)的 HMG 盒域 ( A 盒和 B 盒 ) 和一個(gè)酸性 C-末端的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白[74]。當(dāng)受到各種內(nèi)源性和外源性刺激時(shí)，HMGB1 會(huì)迅速地從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)移動(dòng)或被釋放到細(xì)胞外，HMGB1 可作為信號(hào)分子競爭性結(jié)合Beclin-1，通過控制 Beclin1-Bcl-2 復(fù)合體解離調(diào)節(jié)自噬進(jìn)程。HMGB1 也可結(jié)合到細(xì)胞表面受體，激活下游信號(hào)通路刺激細(xì)胞增殖遷移，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[75]。Huang等[76]發(fā)現(xiàn) HMGB1 不僅會(huì)在 OS 化療過程中呈高表達(dá)，而且在 OS 化療過程中會(huì)調(diào)節(jié)自噬。HMGB1 被抑制會(huì)增加化療敏感性。相反，HMGB1 過表達(dá)會(huì)增加對(duì)化療的耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)都證實(shí)了 HMGB1 是自噬介導(dǎo)細(xì)胞存活的重要調(diào)節(jié)因子。事實(shí)上，Guo 等[42]已經(jīng)提出在 OS 細(xì)胞中，HMGB1 作為 miR-22 的直接靶點(diǎn)，miR-22 可下調(diào) HMGB1介導(dǎo)的自噬來進(jìn)一步增強(qiáng)化療的敏感性。HMGN5，是一種普遍存在的核蛋白，廣泛表達(dá)于真核生物中。研究者在 OS 細(xì)胞中檢測(cè)到了 HMGN5 基因 mRNA 和蛋白的高表達(dá)。研究表明，miR-140-5P 通過轉(zhuǎn)錄激活核小體上調(diào)HMGN5，導(dǎo)致 OS 細(xì)胞株 U2-OS 和 MG6319 產(chǎn)生耐藥。因此，HMGB 誘導(dǎo)自噬對(duì) OS 產(chǎn)生的耐藥具有重要意義，是腫瘤治療的新靶點(diǎn)[77]。

圖1 miRNA 調(diào)控自噬相關(guān)因子在骨肉瘤化療耐藥的分子機(jī)制假說Fig.1 The molecular mechanism of miRNA regulating the autophagy related factors in chemotherapy resistance of osteosarcoma

3. 其它自噬相關(guān)因子：Beclin-1 是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物自噬基因，已經(jīng)被確認(rèn)可結(jié)合 VPS34 ( III 類磷酸肌醇 - 3 - 羥基激酶 ) 來驅(qū)動(dòng)自噬體的形成。它通過結(jié)合 PI3KCIII / Vps34 調(diào)節(jié)自噬的產(chǎn)生。已經(jīng)有研究表明Beclin-1 介導(dǎo)的自噬可以導(dǎo)致 OS 化療耐藥，miR-30a 可結(jié)合 Beclin-1 的 3’UTR 區(qū)。進(jìn)一步研究在骨肉瘤 MG-63細(xì)胞中，miR-30a 的下調(diào)可增加 Beclin-1 介導(dǎo)的自噬，進(jìn)而導(dǎo)致 ADM 耐藥[78]。ATG16L1 是一個(gè)大蛋白復(fù)合體的組成部分，而這個(gè)大蛋白復(fù)合體又是產(chǎn)生自噬必不可少的。目前，研究表明在 OS 細(xì)胞系和組織中存在 miR-410 表達(dá)下調(diào)，ATG16L1 作為 mir-410 的一個(gè)潛在的靶基因。而miR-410 通過調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因 ATG16L1 表達(dá)來抑制自噬，進(jìn)而增強(qiáng) OS 化療藥物的敏感性[79]。

四、展望

本綜述詳細(xì)闡述了自噬、miRNA 與 OS 化療耐藥的相互關(guān)系，并且分別說明了自噬與 miRNA 的改變與 OS 化療敏感性與耐藥性的相互作用機(jī)制。在 OS 中，miRNA 已被證實(shí)參與自噬的各個(gè)階段，包括吞噬細(xì)胞誘導(dǎo)、成核和擴(kuò)增，自噬體和自體溶酶體成熟，并發(fā)揮調(diào)控作用以及介導(dǎo)著 OS 化療敏感性。隨著 miRNA、自噬在 OS 化療耐藥方面研究的逐步深入，許多抗腫瘤藥物已被研制來進(jìn)一步對(duì)抗化療耐藥，其中新型靶向治療包括通過抑制 PI3K / Akt /mTOR 通路來逆轉(zhuǎn)自噬并抑制化療耐藥。多項(xiàng)研究證實(shí)抑制 PI3K / Akt / mTOR 自噬通路是一種克服化療耐藥、增強(qiáng)抗腫瘤敏感性的方法，且該通路相關(guān)研究的有效性和臨床試驗(yàn)的安全性已被證實(shí)。除了腫瘤活檢外，miRNA 還可能在包括血液，尿液，唾液等在內(nèi)的任何身體流體中檢測(cè)到。因此，miRNA 在 OS 中的重要且直接的用途是利用其標(biāo)記疾病。除了早期準(zhǔn)確診斷疾病外，miRNA 還可以用于跟蹤 OS 患者的化學(xué)治療的預(yù)后及復(fù)發(fā)的情況。

然而，根據(jù)有限的文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)階段在 OS 化療耐藥的發(fā)展中對(duì)于細(xì)胞自噬、miRNA 始終存在著爭議。OS 化療耐藥的研究尚處于起步階段，許多具體的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。目前，化療耐藥性仍是影響 OS 患者的生存率的最大障礙。明確 OS 化療耐藥機(jī)制，并且能夠找到相應(yīng)的處理辦法，這樣才能提高 OS 患者的生存率。因此研究 OS 化療耐藥機(jī)制對(duì)于研發(fā)新型化療藥物和提高 OS患者的生存率都有著十分重要的價(jià)值。