歸芍六君子湯加減輔助化療治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移25例臨床研究

史碧霄 曹 云 李 烜

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

近年來，大腸癌的發(fā)病年齡日趨年輕化，其致死率在所有腫瘤中排名第3。肝臟是大腸癌血道轉(zhuǎn)移主要的靶器官，肝轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生成為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者最主要的致死因素[1]。有研究者統(tǒng)計(jì)，15%～25%大腸癌患者初診時(shí)已合并肝轉(zhuǎn)移，且80%～90%患者的肝轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除[2]，這可能與肝臟受到門靜脈和肝動(dòng)脈的雙重供血，血流豐富有關(guān)。伊利替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFIRI）化療方案是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南治療晚期大腸癌的推薦方案[3]，但往往伴隨一系列不可避免的副反應(yīng)，臨床使用受限。以歸芍六君子湯為基礎(chǔ)的中藥湯劑是我科治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移的常用方，長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)可減毒增效，使患者受益頗多。基于此，本研究選取歸芍六君子湯加減聯(lián)合FOLFIRI化療方案治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移，并與單純化療者對(duì)照，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年10月至2017年12月在江蘇省中醫(yī)院住院的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者48例，采用隨機(jī)抽樣法分為治療組與對(duì)照組。治療組25例：男16例，女9例；中位年齡60歲；KPS均分77.6分；結(jié)腸癌15例，直腸癌10例。對(duì)照組23例：男15例，女8例；中位年齡60歲；KPS均分78.7分；結(jié)腸癌14例，直腸癌9例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 大腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷依據(jù)《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2013）》[4]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟結(jié)直腸癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[5]；中醫(yī)“脾氣虛證”證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定：食少納呆，體倦乏力，神疲懶言，惡心嘔吐，脘悶不適，食后腹脹，大便異常（溏泄或時(shí)溏時(shí)硬），舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查確診為大腸癌，經(jīng)手術(shù)探查或CT、MRI等輔助檢查確診有肝轉(zhuǎn)移灶，TNM分期為Ⅳ期；符合中醫(yī)脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；造血系統(tǒng)、凝血功能、心肝腎功能基本正常；年齡在18～80歲，KPS評(píng)分60分以上，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；患者知情同意并簽署知情同意書，可隨訪。本研究方案經(jīng)江蘇省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；未按治療方案用藥、資料不全、無法判斷療效者；對(duì)研究藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予鹽酸伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）180mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250mL中，靜脈滴注1.5h，d1；5-氟尿嘧啶（5-FU，上海旭東海普藥業(yè)有限公司）400mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液20mL中靜脈推注，d1、d2，續(xù)以5-FU 600mg/m2靜脈泵滴注22h，d1；亞葉酸鈣（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司）200mg/m2，加入0.9%生理鹽水250mL中，靜脈滴注2h，d1、d2?；煼桨敢?1d為1個(gè)周期。

2.2 治療組 化療方案同對(duì)照組，同時(shí)借鑒全國(guó)名中醫(yī)劉沈林教授治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)，以歸芍六君子湯為主方化裁，擬方如下：炒黨參15g，炒黃芪15g，炒白術(shù)10g，茯苓15g，當(dāng)歸10g，白芍10g，陳皮6g，法半夏10g，三棱10g，莪術(shù)10g，半枝蓮15g，白花蛇舌草15g，炙甘草3g。噯氣呃逆，脘腹脹滿者，加旋覆花15g、代赭石15g、枳殼10g；嘈雜燒心，口渴便結(jié)者，加大生地15g、石斛10g、火麻仁30g；郁郁寡歡，脅肋脹痛者，加合歡皮10g、制香附10g、臺(tái)烏藥10g；食后飽脹，胃口不佳者，加炒谷麥芽（各）15g、焦建曲15g、炙雞內(nèi)金15g。中藥湯劑由江蘇省中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制，每劑煎為2袋，每袋200mL，早晚各服1袋，以21d為1個(gè)周期。

2組均治療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 近期療效 客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照WHO實(shí)體瘤客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為完全緩解（CR，腫瘤完全消失并至少維持4周）、部分緩解（PR，腫瘤縮小50%以上并至少維持4周）、穩(wěn)定（SD，病灶縮小不足50%）、進(jìn)展（PD，腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新病灶）。有效率（RR）為（CR+PR）%，臨床收益率（DCR）為（CR+PR+SD）%。

3.1.2 生存質(zhì)量判定標(biāo)準(zhǔn) 以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)。顯著改善：KPS評(píng)分較治療前增加＞20分；改善：KPS評(píng)分較治療前增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分較治療前無增加或增加＜10分；下降：治療后KPS評(píng)分減少≥10分。

3.1.3 中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，觀察患者食少納呆、體倦乏力、神疲懶言、惡心嘔吐、脘悶不適、食后腹脹、大便異常（溏泄或時(shí)溏時(shí)硬）癥狀，按無、輕、中、重度分別計(jì)0、1、2、3分，2組患者均于治療前和治療后進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)積分減少率評(píng)價(jià)療效。積分減少率（%）=（治療前積分－治療后積分）/治療前總積分×100%。顯效：中醫(yī)癥候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)癥候積分減少≥30%，＜70%；無效：中醫(yī)癥候積分減少＜30%。

3.1.4 化療反應(yīng) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)觀察和記錄化療不良反應(yīng)的發(fā)生情況[8]。

3.1.5 肝功能指標(biāo)以及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo) 治療前后檢測(cè)患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、總膽紅素（TBIL）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）指標(biāo)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者近期療效比較 見表1。

表1 治療組與對(duì)照組近期療效比較 例（%）

3.3.2 2組患者生存質(zhì)量改善情況比較 見表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后生存質(zhì)量改善情況比較 例（%）

3.3.3 2組患者中醫(yī)癥候療效比較 見表3。

表3 治療組與對(duì)照組中醫(yī)癥候療效比較 例（%）

3.3.4 2組患者化療反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。

表4 治療組與對(duì)照組化療反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3.3.5 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化情況比較 治療后2組患者肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

4 討論

大腸癌肝轉(zhuǎn)移的病機(jī)關(guān)鍵是脾胃虛弱、正氣不足，治療首當(dāng)以益氣健脾、扶正抗癌為主。歸芍六君子湯出自《筆花醫(yī)鏡》，組方以扶正補(bǔ)虛為主，具有益氣健脾、補(bǔ)血養(yǎng)血之功效。劉沈林教授結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，在原方的基礎(chǔ)上化裁，臨床治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移效果顯著。方中黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、炙甘草益氣健脾；半夏、陳皮理氣和胃、消痞散結(jié)；當(dāng)歸、白芍活血養(yǎng)血；三棱、莪術(shù)破血行氣散結(jié)；半枝蓮、蛇舌草抗癌解毒?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黨參、白術(shù)能夠改善T淋巴細(xì)胞功能，通過促進(jìn)免疫球蛋白合成起到免疫增強(qiáng)作用[9]；黃芪、茯苓可以提升白細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，改善補(bǔ)體功能，提高溶菌酶活性，在多個(gè)層面提高機(jī)體非特異性免疫功能[10]；三棱、莪術(shù)破血散結(jié)，抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來源，從而抑制腫瘤增殖，同時(shí)三棱、莪術(shù)對(duì)于調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能也有不可忽視的作用[11]；半枝蓮提取物可以通過線粒體通路誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞凋亡[12]；白花蛇舌草對(duì)于5-FU耐藥細(xì)胞HCT-8/5-FU具有明顯的抑制作用，降低HCT-8/5-FU細(xì)胞的活性，有助于改善化療耐藥[13]。

表5 治療組與對(duì)照組治療前后肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化情況

本研究結(jié)果表明，治療組在近期療效、肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較中較對(duì)照組有一定優(yōu)勢(shì)，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因，大腸癌肝轉(zhuǎn)移已是腫瘤的終末階段，患者腫瘤負(fù)荷較大，加之本研究周期較短，故在短時(shí)間內(nèi)難以完全控制腫瘤的發(fā)展，修復(fù)受損的肝功能。在生存質(zhì)量總改善率和中醫(yī)癥候有效率方面治療組較對(duì)照組優(yōu)勢(shì)明顯，說明中醫(yī)藥對(duì)于提高患者生存質(zhì)量、改善不適癥狀方面作用顯著。在化療反應(yīng)方面，治療組惡心嘔吐、肝腎功能損害和骨髓抑制發(fā)生率較對(duì)照組有一定優(yōu)勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量少、用藥周期短有關(guān)，而治療組患者腹瀉發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見，在臨床診治中，要著重把握大腸癌肝轉(zhuǎn)移的病因病機(jī)，并結(jié)合患者個(gè)體差異進(jìn)行辨證論治。本研究納入的樣本量較小，觀察周期較短，有關(guān)加用本方對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的近期療效以及化療反應(yīng)和肝功能、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的改善作用方面還有待進(jìn)一步研究證實(shí)，相關(guān)作用機(jī)制也有待進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。