盧丹丹， 李紅閃， 萬(wàn) 莉， 祖 賽， 齊丹丹， 王 佩

腦白質(zhì)疏松(Leukoaraiosis，LA)是指腦室周?chē)踪|(zhì)或皮質(zhì)下(半卵圓中心)區(qū)CT上的低密度或頭部磁共振T2像上的斑狀或彌漫性境界不清的高信號(hào)改變，可出現(xiàn)姿勢(shì)步態(tài)障礙、尿便障礙、情緒改變以及認(rèn)知功能障礙等表現(xiàn)[1，2]，其中認(rèn)知?jiǎng)幽苷系K嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松的可能原因包括以下幾個(gè)方面：動(dòng)脈血管病變導(dǎo)致的缺血缺O(jiān)2、氧化應(yīng)激、血腦屏障障礙及細(xì)胞凋亡等，其中，動(dòng)脈硬化病變?yōu)樽钪饕囊蛩?。尿酸在體內(nèi)發(fā)揮著氧化抗氧化的雙重作用，可以增加體內(nèi)氧化應(yīng)激水平、加重動(dòng)脈硬化對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷。老年女性由于絕經(jīng)后雌激素水平下降，更易出現(xiàn)動(dòng)脈硬化，有缺血缺氧易感性，從而更易出現(xiàn)腦白質(zhì)疏松。目前關(guān)于尿酸與老年女性腦白質(zhì)疏松的相關(guān)性研究罕見(jiàn)報(bào)道，通過(guò)探討尿酸對(duì)老年女性腦白質(zhì)疏松程度的影響，為腦白質(zhì)疏松的預(yù)防提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。選取2016年4月～2017年12月在保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的老年女性患者123例，年齡65～75歲，平均(69.13±4.20)歲。

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合腦白質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)嚴(yán)重心功能不全、肺功能不全、腎功能不全等；③無(wú)腦脊液循環(huán)障礙，無(wú)血腦屏障及家族遺傳病史；④患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期大量飲酒(時(shí)間≥30 y且每日大于等于250 g，或近1 y每周飲酒≥4次)者；②入院前有食用高嘌呤食物者；③既往痛風(fēng)病史或其他風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病史，間斷痛風(fēng)發(fā)作和使用藥物者；④長(zhǎng)期口服利尿劑者。

1.2 研究方法 收集患者的一般情況，包括年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史。采集患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：入院后24 h內(nèi)采集晨起空腹肘靜脈血，收集實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)(包括尿酸、高敏C反應(yīng)蛋白、膽紅素、白蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、葉酸、維生素B12)。

腦白質(zhì)疏松程度分組：使用Fezakas量表對(duì)腦白質(zhì)疏松的程度評(píng)分，由兩位神經(jīng)專(zhuān)業(yè)醫(yī)師雙盲進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：側(cè)腦室旁白質(zhì)病變?cè)u(píng)分0～3分(無(wú)腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)0分、側(cè)腦室旁前后處帽狀或鉛筆樣薄層改變?cè)u(píng)1分、平滑光暈評(píng)2分、腦室旁周?chē)盘?hào)改變延伸至深部白質(zhì)評(píng)3分)；深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分0～3分(無(wú)腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)0分、皮層下有點(diǎn)、片狀灶樣分布的白質(zhì)病變?cè)u(píng)1分、開(kāi)始融合的信號(hào)改變?cè)u(píng)2分、融合成片的信號(hào)改變?cè)u(píng)3分)。以側(cè)腦室及深部白質(zhì)評(píng)分相加為腦白質(zhì)疏松程度評(píng)分，以2分為界限：0～2分為無(wú)-輕度組，3～6分為中-重度組。

2 結(jié) 果

2.1 腦白質(zhì)疏松的相關(guān)因素分析 研究共收集腦白質(zhì)疏松患者123例，其中無(wú)-輕度組71例，中-重度組52例。與無(wú)-輕度組相比，中-重度組患者的白蛋白水平偏低，尿酸水平偏高(P<0.05)。而年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、葉酸、維生素B12、高敏C反應(yīng)蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白、總膽紅素在兩組中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。依據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，以腦白質(zhì)疏松為因變量，白蛋白、尿酸為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析，顯示尿酸為腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值3.751，95%可信區(qū)間1.395～10.091，P<0.05)。

2.2 尿酸與對(duì)腦白質(zhì)疏松程度(Fezakas評(píng)分)的相關(guān)性 尿酸水平與Fezakas評(píng)分呈正相關(guān)，尿酸水平越高，F(xiàn)ezakas評(píng)分越高(r=0.574，P<0.01)。

表1 腦白質(zhì)疏松癥患者臨床指標(biāo)的比較

表2 不同危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，在老年女性患者中，尿酸水平越高，腦白質(zhì)疏松程度越重，且尿酸為腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者之間呈正相關(guān)。

研究表明，側(cè)腦室周邊及深部白質(zhì)為顱內(nèi)微小血管供應(yīng)血液，此區(qū)域?qū)θ毖?、缺氧最為敏感，?dāng)大腦灌注不足或出現(xiàn)動(dòng)脈硬化時(shí)，白質(zhì)區(qū)域的腦血流量減少，會(huì)出現(xiàn)腦白質(zhì)疏松；另外腦白質(zhì)疏松區(qū)域在體內(nèi)氧化劑增多時(shí)，會(huì)加重炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，促炎介質(zhì)的生成，從而促進(jìn)腦白質(zhì)疏松的形成[3]。隨著腦白質(zhì)疏松程度的逐漸加重，從而出現(xiàn)姿勢(shì)步態(tài)障礙、尿便障礙、情緒改變以及認(rèn)知功能障礙等表現(xiàn)。雌激素對(duì)腦部有保護(hù)作用，包括提高腦血流、防止神經(jīng)元凋亡、抗氧化作用等[4]。部分研究表明，女性患者比男性患者更易患腦白質(zhì)疏松，可能的原因?yàn)椋航^經(jīng)后雌激素水平下降使腦血流減少和神經(jīng)元修復(fù)機(jī)制受阻，增加了腦對(duì)缺氧的敏感性。而缺血缺氧在腦白質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制中起主要的中介作用。

人體意識(shí)、感情、行為等智能有聯(lián)系的功能區(qū)大都在腦室周?chē)踪|(zhì)，腦室周?chē)嬖陬~葉-皮質(zhì)下環(huán)路(主要為執(zhí)行功能)、海馬內(nèi)側(cè)顳葉-皮質(zhì)下環(huán)路(主要為記憶功能)以及其他情感、意識(shí)方面通路[3]，因此，腦白質(zhì)疏松會(huì)造成上述通路的中斷，從而引起認(rèn)知障礙，表現(xiàn)出情緒、記憶、理解、執(zhí)行等方面的功能減退，嚴(yán)重時(shí)可引起癡呆。因此降低腦白質(zhì)疏松程度可以在一定程度上改善老年女性的認(rèn)知功能。

血尿酸是體內(nèi)黃嘌呤、次黃嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，約占體內(nèi)尿酸總量的80%，其余20%則來(lái)源于富含嘌呤和核蛋白的食物產(chǎn)生。由于尿酸具有氧化劑和抗氧化的雙重作用，使得尿酸在不同的疾病以及不同疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在差異性的病理生理作用。研究表明[5]，尿酸在腦梗死急性期可發(fā)揮一定的抗氧化作用，改善腦梗死患者的預(yù)后。但是在腦梗死形成前期及腦梗死后非急性期，尿酸在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中更易表現(xiàn)為促氧化劑，從而引起動(dòng)脈硬化甚至狹窄[6]。尿酸可進(jìn)一步通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等過(guò)程造成內(nèi)皮損傷加重動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程[7]。

有研究報(bào)道尿酸可以導(dǎo)致缺血低灌注、炎癥和免疫相關(guān)反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷及破壞血腦屏障等機(jī)制對(duì)顱內(nèi)小血管造成損害[8，9]，會(huì)造成腦室周?chē)踪|(zhì)損傷。此外，尿酸還可誘導(dǎo)多種炎性因子產(chǎn)生并上調(diào)C反應(yīng)蛋白，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷；尿酸易沉積于小動(dòng)脈壁而損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，通過(guò)氧化應(yīng)激使自由基生成增多，血漿抗氧化物濃度下降，清除自由基能力下降，同時(shí)，尿酸微結(jié)晶析出可沉積于血管壁，引起血管局部發(fā)生炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷[10]。尿酸及尿酸鹽可降低紅細(xì)胞的變形能力，增加血液黏稠度。而尿酸鹽也具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和氧化劑的作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，從而增加血栓性事件的發(fā)生危險(xiǎn)[11，12]。尿酸在新合成的環(huán)氧化酶等因素誘導(dǎo)下激活有絲分裂原蛋白激酶，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，使血管阻力升高，導(dǎo)致高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化[13，14]。腦動(dòng)脈硬化可以引起白質(zhì)區(qū)血液灌注量下降和血流動(dòng)力學(xué)改變，可以引起微栓子形成，造成穿支動(dòng)脈閉塞，進(jìn)一步引起腦白質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展[15]。

部分研究表現(xiàn)，尿酸還可以通過(guò)減少超氧化物歧化酶的降解，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，維持血腦屏障，減輕細(xì)胞水腫[16，17]，此結(jié)論與我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)論相反，不同實(shí)驗(yàn)結(jié)論的得出可能與患者尿酸的測(cè)量時(shí)間及研究人群不同有關(guān)。

本研究通過(guò)對(duì)老年女性尿酸對(duì)腦白質(zhì)疏松的影響，發(fā)現(xiàn)尿酸是腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿酸水平越高，腦白質(zhì)疏松程度越重，而腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重者可出現(xiàn)大小便或者認(rèn)知功能的障礙。因此降低老年女性患者的尿酸水平可以降低患者的腦白質(zhì)疏松程度，從而改善患者的生活質(zhì)量。

但是本研究存在一些不足，比如研究樣本較小，未對(duì)老年患者的年齡進(jìn)行細(xì)化，尚需進(jìn)一步大樣本的研究。