唐舒錦 莫蓉 譚雙全 范玉華

致死性家族性失眠癥(fatal familiar insomnia，F(xiàn)FI)是一種罕見(jiàn)的成年期起病的常染色體顯性遺傳的朊蛋白病。自1986年Lugaresi等[1]首次系統(tǒng)描述FFI以來(lái)，人類(lèi)對(duì)其認(rèn)識(shí)不斷加深，超過(guò)100個(gè) FFI家系已被世界各地的報(bào)道[2]。FFI的平均發(fā)病年齡為50歲，病程為7～36個(gè)月，平均病程18個(gè)月[3]。睡眠障礙是FFI的突出癥狀，多導(dǎo)腦電睡眠圖監(jiān)測(cè)有其特殊的表現(xiàn)。現(xiàn)將作者醫(yī)院近年收治的符合FFI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的5例患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、多導(dǎo)腦電睡眠圖監(jiān)測(cè)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及PRNP基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討FFI患者的臨床早期診斷要點(diǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象收集2010-04—2017-07期間在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科診治的5例FFI住院患者。最終診斷均滿足FFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1臨床資料及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：詳細(xì)記錄5例患者的臨床表現(xiàn)和體征，并進(jìn)行常規(guī)的血液檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、風(fēng)濕組合、血管炎、結(jié)核抗體、紅細(xì)胞沉降率、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、感染篩查等檢測(cè)。腦脊液檢查包括常規(guī)、生化、涂片、病毒抗體、14-3-3蛋白等。

1.2.2影像學(xué)檢查：主要包括動(dòng)態(tài)血壓、腦電圖、頭MRI及PET檢查。由于其中1例患者病情重，入院第3天即進(jìn)入昏迷狀態(tài)，故僅完成頭MRI及PET檢查。

1.2.3朊蛋白(prion protein，PRNP)基因測(cè)序：應(yīng)用過(guò)柱法(QIAamp Blood DNA Mini Kit，QIAGEN公司，美國(guó))提取外周血DNA，應(yīng)用Primer Premier 5.0軟件針對(duì)PRNP基因的外顯子編碼區(qū)及內(nèi)含子-外顯子交界處100 bp范圍設(shè)計(jì)引物，應(yīng)用2×PCR MasterMix聚合酶(TIANGEN，天根公司)進(jìn)行PCR擴(kuò)增(ABI9700型PCR儀，Life technology，美國(guó))，然后對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行直接測(cè)序(ABI3500測(cè)序儀，Life technology，美國(guó))，與參考序列(標(biāo)準(zhǔn)人PRNP基因序列NG_009087.1與NM_000311.3)進(jìn)行比較，從而發(fā)現(xiàn)可能存在的基因突變。

1.2.4多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)：(1)儀器與設(shè)備：使用美國(guó)Nicolet Bravo多導(dǎo)腦電睡眠監(jiān)測(cè)儀，包括腦電圖、眼電圖、頦下肌電圖、心電圖、鼻氣流、血氧飽和度(SO2)、胸部運(yùn)動(dòng)和腹部運(yùn)動(dòng)。參考2012年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)指定的睡眠判讀指南進(jìn)行睡眠分期。

(2)睡眠生理參數(shù)：①臥床時(shí)間(time in bed，TIB)；②總睡眠時(shí)間；③睡眠潛伏期；④睡眠效率；⑤各期睡眠持續(xù)時(shí)間(包括清醒、N1、N2、N3和REM)；⑥呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)；⑦總清醒次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)共5例患者，男︰女=2︰3，發(fā)病年齡31～62歲，病程4個(gè)月至2年，均有陽(yáng)性家族史?；颊呔运哒系K起病，主要表現(xiàn)為入睡困難及睡眠中肢體活動(dòng)增多，伴有智能下降，以記憶障礙為主。其中3例伴有精神行為異常，表現(xiàn)為幻覺(jué)、妄想。2例病程中出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)，2例伴有肢體震顫，4例出現(xiàn)多汗、心悸等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀。具體見(jiàn)表1。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查3例患者存在水電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鈉血癥)，1例伴有皮質(zhì)醇水平明顯升高及低血糖，余化驗(yàn)檢查基本正常。3例患者行腰椎穿刺，顱壓、腦脊液常規(guī)、生化、病毒抗體等均無(wú)明顯異常，腦脊液送中國(guó)疾病預(yù)防控制中心查14-3-3蛋白，其中1例陽(yáng)性、2例陰性。

2.3顱腦影像學(xué)特點(diǎn)患者頭顱MRI 均無(wú)特異性改變，表現(xiàn)為輕度腦萎縮，MRA示腦動(dòng)脈硬化。其中4例行PET/CT檢查，2例呈現(xiàn)雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)丘腦葡萄糖代謝對(duì)稱(chēng)性輕度減低，2例未見(jiàn)異常。具體見(jiàn)圖1。

表1 5例FFI患者臨床癥狀特點(diǎn)

注：FFI：致死性家族性失眠癥；+：有此癥狀；-：無(wú)此癥狀。表2、3同

圖1 FFI患者影像學(xué)表現(xiàn)：患者3顱腦MRI示輕度腦萎縮(A)、腦動(dòng)脈硬化(B)，PET(C)未見(jiàn)明顯丘腦代謝異常；患者5腦PET(D)可見(jiàn)丘腦和額頂葉代謝降低

表2 4例FFI患者睡眠多導(dǎo)圖特點(diǎn)

注：/：數(shù)據(jù)缺失；睡眠潛伏期正常參考值范圍>30 min； AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)；RDI：呼吸紊亂指數(shù)

表3 3例FFI患者PSG睡眠各期占比(%)

圖2 一例FFI患者基因檢測(cè)結(jié)果(PRNP基因G>A突變)

2.4睡眠多導(dǎo)圖特點(diǎn)4例患者完成睡眠多導(dǎo)圖檢查，其中1例部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失?；颊叨啾憩F(xiàn)為睡眠潛伏期延長(zhǎng)、睡眠效率減低及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂各期睡眠比例異常。非快速眼動(dòng)期睡眠中，Ⅰ期睡眠明顯增多，Ⅱ、Ⅲ期睡眠比例減少，睡眠梭形波減少，REM睡眠缺失。睡眠中可見(jiàn)頻繁肢體不自主運(yùn)動(dòng)，有睡眠呼吸暫停事件。覺(jué)醒期腦電以低幅慢活動(dòng)為主。具體見(jiàn)表2、表3。

2.5基因檢測(cè)結(jié)果分析5例患者均發(fā)現(xiàn)PRNP基因出現(xiàn)D178N突變(雜合子)，532位堿基G突變?yōu)锳，導(dǎo)致178位氨基酸由天冬氨酸(aspartic acid，Asp)突變?yōu)樘於０?asparagine，Asn)，即D178N突變，同時(shí)第129位密碼子為甲硫氨酸(methionine，Met)(即p.Asp178Asn+p.Met129Met)。在病例5還發(fā)現(xiàn)173 位堿基T>C的變異，經(jīng)過(guò)與人類(lèi)基因庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)其為多態(tài)性變化。

3 討論

FFI是一種以睡眠障礙為主要臨床特征的朊蛋白病，是由PRNP基因的c.532G>A(p.Asp178Asn)突變及c.385A>G(p.Met129Val)多態(tài)性位點(diǎn)A堿基的變化共同引起，為常染色體顯性遺傳病。本文中5例患者均有明確家族史，最終基因確診FFI，基因型為p.Asp178Asn+p.Met129Met(即p.D178N+129MM突變)。

FFI的核心臨床表現(xiàn)分為三類(lèi)：(1)睡眠障礙，包括失眠、喉音、睡眠相關(guān)的呼吸困難及不自主運(yùn)動(dòng)；(2)伴或不伴共濟(jì)失調(diào)，有錐體系/錐體外系癥狀體征，以及精神癥狀；(3)進(jìn)行性交感神經(jīng)興奮，包括血壓升高、大汗、心動(dòng)過(guò)速、不規(guī)則呼吸和構(gòu)音障礙。在臨床上出現(xiàn)1+2/3癥狀應(yīng)考慮FFI的可能性，而陽(yáng)性的失眠家族史、SPECT/PET顯示丘腦代謝減低均支持此病，但最終確診仍需基因診斷[4]。病情早期表現(xiàn)為頑固的失眠、幻覺(jué)、驚恐發(fā)作等精神癥狀，發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速等自主神經(jīng)癥狀，以及共濟(jì)失調(diào)、吞咽困難等，晚期除了上述表現(xiàn)持續(xù)進(jìn)展外還常出現(xiàn)各種類(lèi)型的呼吸困難、肌強(qiáng)直、肌陣攣，進(jìn)展至木僵狀態(tài)、昏迷，最終死于各種并發(fā)癥[4]。本文中5例患者均以睡眠障礙起病，突出表現(xiàn)為入睡困難、睡眠時(shí)間短，且普遍存在睡眠中夢(mèng)囈、肢體不自主運(yùn)動(dòng)，藥物治療改善不明顯，隨后快速出現(xiàn)智能減退。其中4例伴自主神經(jīng)功能障礙，3例伴有精神癥狀，2例伴共濟(jì)失調(diào)，3例伴電解質(zhì)紊亂，1例伴皮質(zhì)醇分泌紊亂，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)明顯局灶定位體征。血清、腦脊液化驗(yàn)檢查，頭顱影像學(xué)均無(wú)特異性表現(xiàn)。本組3例行腦脊液檢查的患者中僅1例14-3-3蛋白陽(yáng)性，故14-3-3蛋白陰性不能排除FFI，而且其檢測(cè)需要較長(zhǎng)時(shí)間，并不適宜應(yīng)用于早期診斷及鑒別診斷。

既往研究表明，F(xiàn)FI的最突出的病理改變是丘腦變性[5]，以丘腦腹前核和背內(nèi)側(cè)核受累最嚴(yán)重，可見(jiàn)神經(jīng)元明顯丟失；丘腦和下橄欖核可見(jiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生；部分病程較長(zhǎng)患者中可見(jiàn)大腦皮質(zhì)海綿狀變性。PET也發(fā)現(xiàn)丘腦低代謝是FFI的特征性表現(xiàn)，有時(shí)伴有廣泛皮質(zhì)低代謝[6]。本研究中部分影像同樣可見(jiàn)丘腦代謝減低，且病程早期即出現(xiàn)智能減退及精神癥狀等皮層損害表現(xiàn)。目前FFI發(fā)病機(jī)制尚未明確，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，REM睡眠期腦電活動(dòng)起源于腦橋，隨后才出現(xiàn)在外側(cè)膝狀核。NREM睡眠期與外側(cè)膝狀核背側(cè)、丘腦、腦干神經(jīng)元電活動(dòng)密切相關(guān)。REM期藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元、腦干中縫核5-羥色胺能使神經(jīng)元電活動(dòng)增強(qiáng)，下丘腦組胺能使神經(jīng)元活動(dòng)減弱[7]。有學(xué)者推測(cè)患者的睡眠覺(jué)醒周期形成障礙在一定程度上可以用基底核-皮質(zhì)環(huán)路的障礙來(lái)解釋[8]。

FFI患者睡眠障礙的核心是睡眠梭形波和慢波睡眠減少，最終引起了總睡眠時(shí)間的減少。在病程初始階段即可見(jiàn)睡眠梭形波和K復(fù)合波進(jìn)行性減少，且睡眠梭形波不能被巴比妥類(lèi)和苯二氮卓類(lèi)藥物所誘導(dǎo)，總睡眠時(shí)間減少、睡眠周期連續(xù)性被打破。隨著病情進(jìn)展總睡眠時(shí)間進(jìn)一步減少，且REM睡眠在病程后期徹底消失，NREM睡眠則表現(xiàn)為梭形波進(jìn)行性減少，θ波增多。正常睡眠周期徹底改變，覺(jué)醒和睡眠快速轉(zhuǎn)換或δ波的突然改變[9-10]。本研究中患者病程最短4個(gè)月，最長(zhǎng)2年余，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果均顯示總體睡眠時(shí)間均明顯縮短，部分睡眠潛伏期延長(zhǎng)，睡眠結(jié)構(gòu)明顯紊亂，睡眠梭形波減少，快速動(dòng)眼睡眠減少或缺失。由此可見(jiàn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)更能早期發(fā)現(xiàn)FFI的睡眠障礙，相較傳統(tǒng)影像學(xué)診斷價(jià)值更高。

綜上，F(xiàn)FI患者顱腦影像學(xué)、腦電圖均無(wú)特異性表現(xiàn)，14-3-3蛋白陽(yáng)性率不高。對(duì)于頑固性失眠伴其他神經(jīng)功能損害的患者，應(yīng)注意詢問(wèn)家族史，及早進(jìn)行多導(dǎo)腦電睡眠監(jiān)測(cè)，重視PRNP基因檢測(cè)，若發(fā)現(xiàn)存在典型突變即可明確診斷。