腦側(cè)支循環(huán)的研究進(jìn)展

劉自云 王琰萍

[摘要] 腦側(cè)支循環(huán)與急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后密切相關(guān)，急性腦梗死具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率，梗死部位可以通過側(cè)支循環(huán)來促進(jìn)血流恢復(fù)或血管再通，從而改善或恢復(fù)神經(jīng)功能缺損癥狀，因而如何促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)形成一直是研究熱點(diǎn)。本綜述主要闡述了腦側(cè)支循環(huán)的定義及分級、影響因素、評估手段、臨床應(yīng)用等各方面，從而為急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)的干預(yù)治療提供指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 腦側(cè)支循環(huán)；急性腦梗死；影響因素；評估

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）27-0165-04

[Abstract] Cerebral collateral circulation is highly related with the recovery and prognosis of neurologic function in patients with acute cerebral infarction （CI）. Acute CI has high morbidity， high mortality and high disability rate. Blood flow recovery or vascular recanalization in infarction site can be promoted through collateral circulation so as to improve or recover the symptoms of neurologic impairment. Thus， it has been a hot issue that how to promote the formation of cerebral collateral circulation. This review mainly included the definition and grading， influential factors， evaluation methods and clinical application of cerebral collateral circulation in order to provide guidance for the intervention of collateral circulation in patients with acute CI.

[Key words] Cerebral collateral circulation； Acute cerebral infarction； Influential factors； Evaluation

近年來，我國腦血管疾病的發(fā)病率、死亡率、致殘率在逐年增加，而在所有腦血管疾病中占主要地位的為急性缺血性腦卒中，又稱腦梗死，給人們的健康帶來了重大威脅。目前如何對腦梗死進(jìn)行干預(yù)成為研究熱點(diǎn)，溶栓、血管介入及藥物治療等干預(yù)手段主要是促進(jìn)血管再通或改善側(cè)支循環(huán)，國內(nèi)外現(xiàn)有研究表明，良好的側(cè)支循環(huán)可以幫助腦梗死部位不同程度恢復(fù)血流灌注，縮小梗死體積，同時可以增加血管再通獲益率，降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，從而改善神經(jīng)功能及預(yù)后[1-3]。下面，關(guān)于腦側(cè)支循環(huán)進(jìn)行簡單綜述。

1 腦側(cè)支循環(huán)的定義及分級

腦側(cè)支循環(huán)是指機(jī)體在腦血管狹窄或閉塞的情況下出現(xiàn)的一種代償血管，它主要是促發(fā)其他血管途徑或者新生血管，恢復(fù)原有缺血組織血流供應(yīng)，是對缺血性腦損傷的保護(hù)，但是對于大部分個體而言，這種保護(hù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足[4-5]。

目前側(cè)支循環(huán)普遍采用的分級方法主要是依據(jù)代償層次[6]，分為一級側(cè)支循環(huán)Willis動脈環(huán)，是最主要和重要的代償途徑，但人群中只有大約一半的人具有完整的Willis環(huán)，血管變異性較大，因而這種分級方法產(chǎn)生一些問題與討論[7]。由于個體差異的不同，各級側(cè)支循環(huán)在不同情況下起的作用程度不同。軟腦膜、眼動脈吻合支是主要的二級側(cè)支循環(huán)，當(dāng)一級側(cè)支不能始終滿足的情況下，二級側(cè)支產(chǎn)生，主要是滿足顱內(nèi)外血管之間的代償。由于一、二級側(cè)支循環(huán)多是先天形成的，新生血管作為三級側(cè)支循環(huán)，近年來成為研究熱點(diǎn)[6]。此外，在解剖學(xué)層面，側(cè)支循環(huán)分級也有所不同，主要分為顱內(nèi)血管之間及顱內(nèi)、外血管之間的代償。研究發(fā)現(xiàn)，在腦血管狹窄甚至閉塞時，多種側(cè)支循環(huán)共同作用，而不僅僅是其中一種[8]。

2 腦側(cè)支循環(huán)的主要影響因素

2.1 危險因素

高血糖、糖尿病主要是通過增加血管內(nèi)膜，血液黏度增加，動脈硬化影響側(cè)支循環(huán)形成。Nishijima Y等[9]研究分析在單側(cè)頸總動脈閉塞后，比較db/+小鼠和db/db小鼠的軟腦膜側(cè)支血流，發(fā)現(xiàn)后者表現(xiàn)出減弱的軟腦膜側(cè)支血流量補(bǔ)償。不同研究關(guān)于高血壓對腦側(cè)支循環(huán)的影響得出的結(jié)論不同，有促進(jìn)或抑制作用的，也有研究表明，高血壓對側(cè)支循環(huán)無明顯影響[10-12]。高脂血癥可以通過減弱血管生成因子來影響血管生成，增加缺血半暗帶損失和腦梗死面積[13]。高齡作為獨(dú)立危險因素，目前大部分研究認(rèn)為高齡使血管調(diào)節(jié)功能下降，不利于側(cè)支循環(huán)形成[14]。Rzechorzek W等[15]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以通過增加的eNOS和減少的血管壁炎癥和老化的標(biāo)志物來阻止老齡化帶來的側(cè)支循環(huán)減少和梗死面積增加。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)代謝綜合征、高尿酸血癥也是影響側(cè)支循環(huán)的重要危險因素[16]。對于側(cè)支循環(huán)而言，各種危險因素主要通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響新生血管形成，可能不是單因素作用，而是多因素共同作用下產(chǎn)生。

2.2 血管因素

血管的完整性及變異性、血管直徑、狹窄程度及速度主要影響一級及二級側(cè)支循環(huán)。人群中大約只有一半的人有完整的Willis環(huán)，不同種族血管變異不同，但主要以Willis環(huán)的后部變異為主[17]。Chuang M等[18]發(fā)現(xiàn)完整Willis環(huán)組更有可能在美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分（2 h內(nèi)中位數(shù)改善2次，24 h內(nèi)中位數(shù)改善2次），3個月（42% vs 19%）。在不完整Willis環(huán)組中，癥狀性腦出血的發(fā)生率幾乎高出3倍。完整的Willis環(huán)是3個月內(nèi)良好功能結(jié)果的最強(qiáng)預(yù)測因子之一，PCoA的直徑和長度是預(yù)測耐受性的良好指標(biāo)[18-19]。血管直徑越大，越利于側(cè)支循環(huán)的產(chǎn)生，盡管有研究提出血管內(nèi)徑在0.4～0.6 mm仍有側(cè)支代償[20]，但目前普遍支持1 mm為側(cè)支代償不良的臨界值。血管狹窄程度越重，側(cè)支循環(huán)的代償能力越強(qiáng)。孫旭文等[8]發(fā)現(xiàn)隨著單側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄程度加重，側(cè)支循環(huán)及多側(cè)支出現(xiàn)的例數(shù)增加，說明側(cè)支循環(huán)是否開放及開放數(shù)目與狹窄程度存在一定相關(guān)性。Jongen LM等[21]研究發(fā)現(xiàn)腦血管灌注與癥狀性頸動脈狹窄患者的狹窄程度呈負(fù)相關(guān)。慢性血管狹窄在缺氧低灌注條件下逐漸促進(jìn)新生血管形成，可見狹窄時間越長，側(cè)支循環(huán)開放越多。

2.3 其他因素

動物研究發(fā)現(xiàn)不同種系之間側(cè)支循環(huán)不同，遺傳變異起到重要影響。Kao等[22]通過比較具有其他相同遺傳背景但具有不同等位基因的側(cè)支延伸因子-1（Dce1）遺傳基因座的決定因素的2個同基因小鼠品系，發(fā)現(xiàn)在永久性大腦中動脈閉塞后1 h、5 h和24 h，5 h和24 h側(cè)支豐富的小鼠顯著恢復(fù)灌注模式，顯示灌注缺損體積減小，側(cè)支變異顯著影響缺血半暗帶的挽救。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大鼠性別可能會影響側(cè)支循環(huán)的形成，檢查青年、老年、肥胖、高血壓和遺傳上不同的小鼠，軟腦膜旁側(cè)副動脈和后側(cè)通路側(cè)支動脈的程度取決于性別[23]。此外，一些調(diào)節(jié)因子也會影響側(cè)支循環(huán)的形成，如內(nèi)源性促血管生成因子、血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子、血管生成素等[24]。

3 腦側(cè)支循環(huán)的常見評估方法

3.1 經(jīng)顱多普勒超聲（Transcranial doppler，TCD）

TCD作為最簡單便捷的評估工具，費(fèi)用低，靈活性大，可以初步評估血管情況，適合臨床隨訪。主要用于評估一級側(cè)支，對Willis環(huán)中前交通動脈的評估較敏感。但TCD易受患者顳窗及操作者主觀因素影響，局限性大，操作范圍小，對血管狹窄程度判斷能力不足。禹萌等[25]通過TCD對74例大腦中動脈（Middle cerebral artery，MCA）供血區(qū)腦梗死患者進(jìn)行雙側(cè)大腦前動脈（Anterior cerebral artery，ACA）、大腦后動脈（Posterior cerebral artery，PCA）收縮期峰值血流速度檢測，從而了解側(cè)支循環(huán)情況，發(fā)現(xiàn)ACA+PCA代償組側(cè)支循環(huán)等級主要為Ⅲ級，ACA代償組以Ⅱ級為主，PCA代償組以I級為主，三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。周林國等[26]對140例缺血性腦血管病進(jìn)行血管狹窄檢測，發(fā)現(xiàn)與DSA組相比，TCD+動脈超聲組診斷特異度、靈敏度、準(zhǔn)確度分別為95.00%、91.11%、91.81%，兩組無顯著差異。

3.2 磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）

磁共振側(cè)支循環(huán)成像方法多種多樣，MRA是目前磁共振血管成像常用的方法，主要評估一級及二級側(cè)支循環(huán)。MRA對血流方式和速度反應(yīng)更確切，對前后交通動脈評估的敏感性高，三維時間飛躍法及三維相位對比法分別用于快、慢血流血管顯示，但MRA分辨率有限，對側(cè)支循環(huán)的評估相對局限，對大血管評估效果較好，臨床常用三維時間飛躍法MRA（three-dimensional time leap MRA，3D TOF MRA）。Ichijo M等[27]分析了接受阿替普酶（Alteplase，rtPA）治療的近端MCA閉塞患者，通過評估2種MRI側(cè)支標(biāo)記物，PCA偏側(cè)性和高信號血管標(biāo)志（high signal blood vessel sign，HVs）的組合，報告了治療后這些體征顯著減少的患者與有利結(jié)果明顯相關(guān)，結(jié)果表明，軟腦膜側(cè)支的發(fā)育在實現(xiàn)早期神經(jīng)功能改善方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并且rtPA治療急性卒中后通過動脈血管再通達(dá)到了側(cè)支逆轉(zhuǎn)的預(yù)期效果。

3.3 CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）

CTA可以通過靜脈注入造影劑后形成CT血管重建，與DSA相似，對血管結(jié)構(gòu)及血流情況顯示更準(zhǔn)確，但空間分辨率不如DSA，不能顯示血流量及速度，CTA對側(cè)支循環(huán)評估有其局限性。Leng X等[28]通過使用CTA的計算流體動力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）模型來調(diào)查影響急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中軟腦膜側(cè)支狀態(tài)的因素，在CFD模型中計算跨越MCA狹窄病變的壓力梯度，研究提示經(jīng)顱壓力梯度與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病軟腦膜側(cè)支成熟有相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)在煙霧病血管評估的情況下，4D CTA與DSA有很強(qiáng)的一致性和相關(guān)性[29]。

3.4 數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）

目前，DSA是側(cè)支循環(huán)評估的金標(biāo)準(zhǔn)，空間分辨率高，對血管狹窄程度和范圍評估更直觀，介入手術(shù)前和血管狹窄最終評估都將采用DSA檢查，可見DSA是目前對血管評估最準(zhǔn)確和全面的手法，DSA多采用美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會提出的側(cè)支循環(huán)評分標(biāo)準(zhǔn)，通過時間和空間來評估側(cè)支循環(huán)。但由于DSA價格昂貴，有創(chuàng)，易造成血管損傷，風(fēng)險性高，也受諸多因素影響，可以存在假陰性，在某些情況下并不適用，不作為側(cè)支循環(huán)評估首選。

盡管評估側(cè)支循環(huán)的方法較多，但各有利弊，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)患者情況結(jié)合各評估手段的利弊進(jìn)行合理選擇。

4 腦側(cè)支循環(huán)的相關(guān)臨床應(yīng)用

側(cè)支循環(huán)研究的主要目的在于臨床治療，目前研究較多的藥物有人尿激肽酶原、丁苯酞、尼莫地平、他汀類降脂藥、中藥等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)人尿激肽原酶通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，apelin/APJ通路促進(jìn)了腦卒中恢復(fù)并增強(qiáng)了腦再灌注[30]。動物研究發(fā)現(xiàn)人尿激肽原酶能提高膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）和血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），進(jìn)行腦損傷保護(hù)修復(fù)[31]。丁苯酞可以促進(jìn)急性腦梗死神經(jīng)功能恢復(fù)，通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達(dá)，新生血管形成，改善側(cè)支循環(huán)[32]。有研究[33]表明他汀類和通心絡(luò)可以抑制斑塊內(nèi)脂質(zhì)新生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，陳文等[34]發(fā)現(xiàn)還有艾灸足三里、懸鐘等中醫(yī)治療也可以促進(jìn)側(cè)支循環(huán)改善。在對血管內(nèi)治療的研究發(fā)現(xiàn)，良好的側(cè)支循環(huán)不僅可以恢復(fù)神經(jīng)功能缺損，還可以增加血管內(nèi)治療的再通率，降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。Marks MP等[35]通過對60例血管內(nèi)治療的急性腦梗死患者研究，表明了溶栓等級評分及血管造影側(cè)支分級中，良好的側(cè)支（3～4級）促進(jìn)血管內(nèi)治療的再通率，同時Bang OO等[36]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)良好的側(cè)支可以降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。

5 展望

側(cè)支循環(huán)成為近年來的研究熱點(diǎn)，一級和二級側(cè)支由于先天性因素，較難予以干預(yù)，如何促進(jìn)三級新生血管生成，是側(cè)支循環(huán)研究的重點(diǎn)方向，側(cè)支循環(huán)的研究最終目的在于治療，積極促進(jìn)良好側(cè)支循環(huán)的形成，從而改善神經(jīng)功能及預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372（11）：1019-1030.

[2] Higazi MM，Abdel-GaWad EA.CT angiography collateral scoring：Correlation with DWI infarct size in proximal middle cerebral artery occlusion stroke within 12h onset[J].J Egup Radiol Nucl Med，2016，47（3）：991-997.

[3] Brainin M，Teusch Y，Kalra L.Acute treatment and long-term management of stroke in developing countries[J].Lancet Neurol，2007，6（6）：553-561.

[4] Faber JE，Chilian WM，Deindl E，et al.A brief etymology of the collateral circulation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34（9）：1854-1859.

[5] Liebeskind DS.Collateral circulation[J].Stroke，2003，34：2279-2284.

[6] 王擁軍. 腦側(cè)支循環(huán)及氧化應(yīng)激對其影響[J]. 中國卒中雜志， 2008，3（3）：198-201.

[7] 史文倩，石進(jìn).腦動脈側(cè)支循環(huán)代償分型與評價[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2014，20（3）：148-150.

[8] 孫旭文，高曉玉，李冰，等.單側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞患者的側(cè)支循環(huán)開放及其與腦梗死的關(guān)系[J].中華神經(jīng)科雜志，2012，45（7）：498-499.

[9] Nishijima Y，Akamatsu Y，Yang SY，et al.Impaired collateral flow compensation during chronic cerebral hypoperfusion in the type 2 diabetic mice[J].Stroke，2016，47（12）：3014-3021.

[10] Jiang B，Churilov L，Kanesan L，et al.Blood pressure may be associated with arterial collateralization in anterior circulation ischemic stroke before acute reperfusion therapy[J].Stroke，2017，19（2）：222-228.

[11] Moore SM，Zhang H，Maeda N，et al.Cardiovascular risk factors cause premature rarefaction of the collateral circulation and greater ischemic tissue injury[J].Angiogenesis，2015，18（3）：265-281.

[12] van Seeters T，Biessels GJ，Kappelle LJ，et al.Determinants of leptomeningeal collateral flow in stroke patients with a middle cerebral artery occlusion[J].Neuroradiology，2016，58（10）：969-977.

[13] Zechariah A，ElAli A，Hagemann N，et al.Hyperlipidemia attenuates vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis，impairs cerebral blood flow，and disturbs stroke recovery via decreased pericyte coverage of brain endothelial cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33（7）：1561-1567.

[14] Arsava EM，Vural A，Akpinar E，et al.The detrimental effect of aging on leptomeningeal collaterals in ischemic stroke[J].J Stroke and Cerebrovasc Dis，2014，23（3）：421-426.

[15] Rzechorzek W，Zhang H，Buckley BK，et al.Aerobic exercise prevents rarefaction of pial collaterals and increased stroke severity that occur with aging[J].Cereb，Blood Flow Metab，2017，37（11）：1-12.

[16] Menon BK，Smith EE，Coutts SB，et al.Leptomeningeal collaterals are associated with modifiable metabolic risk factors[J].Ann Neurol，2013，74（2）：241-248.

[17] Yenieri IO，Cullu N，Deveer M，et al.Circle of Willis variations and artery diameter measurements in the Turkish population[J].Folia Morphol（Warsz），2017，73（3）：420-425.

[18] Chuang YM，Chan L，Lai YJ，et al.Configuration of the circle of Willis is associated with less symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J].J Crit Care，2013，28（2）：166-172.

[19] Zhou H，Sun J，Ji X，et al.Correlation between the integrity of the circle of Willis and the severity of initial noncardiac cerebral infarction and clinical prognosis[J].Medicine（Baltimore），2016，95（10）：1-7.

[20] Hoksbergen AW，F(xiàn)ulesdi B，Legemate DA，et al.Collateral configuration of the circle of Willis：Transcranial color-coded duplex ultrasonography and comparison with postmortem anatomy[J].Stroke，2000，31（6）：1346-1351.

[21] Jongen LM，van der Worp HB，Waaijer A，et al.Interrelation between the degree of carotid stenosis， collateral circulation and cerebral perfusion[J].Cerebrovasc Dis，2010，30（3）：277-284.

[22] Kao YJ，Oyarzabal EA，Zhang H，et al.Role of genetic variation in collateral circulation in the evolution of acute stroke：A multimodal magnetic resonance imaging study[J].Stroke，2017，48（3）：754-761.

[23] Faber JE，Moore SM，Lucitti JL，et al.Sex differences in the cerebral collateral circulation[J].Transl Stroke Res，2017，8（3）：273-283.

[24] 群森，吳君倉.腦側(cè)支循環(huán)與缺血性卒中的研究進(jìn)展[J].中華腦科疾病與康復(fù)雜志（電子版），2016，6（2）：93-96.

[25] 禹萌，張道培，任雅芳，等.側(cè)支循環(huán)代償方式對大腦中動脈區(qū)腦梗死神經(jīng)功能缺損的影響[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2017，29（13）：24-26.

[26] 周林國，陳金波.經(jīng)顱多普勒聯(lián)合頸動脈超聲與數(shù)字減影血管造影在缺血性腦血管疾病診斷中的對比分析[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2018，2（1）：24-25.

[27] Ichijo M，Iwasawa E，Numasawa Y，et al. Significance of development and reversion of collaterals on mri 0 in early neurologic improvement and long-term functional outcome after intravenous thrombolysis for ischemic stroke[J].AJNR Am J Neuroradiol，2015，36（10）：1839-1845.

[28] Leng X，Lan L，Ip HL，et al.Translesional pressure gradient leptomeningeal collateral status in symptomatic middle cerebral artery stenosis[J].Eur J Neurol，2018，25（2）：404-410.

[29] Tian B，Jiang Y，Kang Q，et al.Comparative study of 4D CTA and DSA for vascular assessment in moyamoya disease[J].Clin Imaging，2017，12（48）：74-78.

[30] Li J，Chen Y，Zhang X，et al.Human urinary kallidinogenase improves outcome of stroke patients by shortening mean transit time of perfusion magnetic resonance imaging[J].J Stroke and Cerebrovasc Dis，2015，24（8）：1-8.

[31] 王杰華，李國前.人尿激肽原酶對腦缺血再灌注大鼠膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和血小板源性生長因子的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（5）：421-423.

[32] Tang SC，Luo CJ，Zhang KH，et al.Effects of dl-3-n-butylphthalide on serum VEGF and bFGF levels in acute cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017， 21（19）：4431-4436.

[33] 宋昱.通心絡(luò)對兔腹主動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生的作用及機(jī)制研究[D].山東大學(xué)，2017.

[34] 陳文，譚敏，梁立安，等.艾灸足三里、懸鐘對缺血性中風(fēng)腦血管功能的影響及其臨床意義[J].中國針灸，2006， 26（3）：161-165.

[35] Marks MP，Lansberg MG，Mlynash M，et al. Effect ofcollateral blood flow on patients undergoing endovascular therapy for acute ischemic stroke[J].Stroke，2014，45（4）：1035-1039.

[36] Bang OO，Saver JJ，Kim SS，et al.Collateral flow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke[J]. Stroke，2011，42（8）：2235-2239.

（收稿日期：2018-03-29）