烏司他丁對創(chuàng)傷失血性休克后胃腸功能障礙合并MODS患者炎癥因子水平影響

楊衛(wèi)東，杜力巍，朱 珊，張偉民，謝秀娟

創(chuàng)傷失血性休克是臨床常見的危急重癥之一，在嚴重創(chuàng)傷導(dǎo)致大量出血后，機體的有效循環(huán)血量銳減、心輸出量降低、各器官灌注不足，進而引發(fā)代謝紊亂、全身各系統(tǒng)功能失調(diào)[1]。多器官功能衰竭綜合征(multiple organ failure syndrome，MODS)是其嚴重的并發(fā)癥之一，隨著失血性休克的發(fā)展，全身多器官形成微血栓，進一步減少血流灌注，加重缺血、低氧和再灌注損傷，在休克后期機體代償能力嚴重下降，凝血因子消耗，可導(dǎo)致患者死亡[2]。

目前臨床對于創(chuàng)傷失血性休克的治療以迅速止血、液體復(fù)蘇等為主，有時仍不能避免MODS的發(fā)生[3]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可抑制纖溶酶、胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶活性，并具有穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基、抑制炎癥介質(zhì)釋放等作用，可改善休克患者的循環(huán)障礙，抑制病情進展，在急慢性胰腺炎、急性循環(huán)衰竭等治療中應(yīng)用較廣泛[4]。本研究分析了烏司他丁對創(chuàng)傷失血性休克后胃腸功能障礙合并MODS患者炎癥因子水平的影響。

臨床資料

1 一般資料

回顧性分析河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年4月—2018年2月收治的創(chuàng)傷失血性休克后胃腸功能障礙合并MODS患者68例臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為常規(guī)治療組和烏司他丁組(各34例)。納入標準：(1)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會頒布的《低血容量休克復(fù)蘇指南》[5]中的失血性休克相關(guān)標準；(2)符合《MODS診斷標準(草案)》[6]中MODS的相關(guān)標準；(3)符合胃腸功能障礙的診斷標準[7]，出現(xiàn)腹脹、便秘、腸麻痹，胃液隱血結(jié)果顯示陽性；(4)有創(chuàng)傷史，患者及家屬知情同意。排除標準：(1)嚴重心腦血管、血液、消化、呼吸、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；(2)口咽部出血、消化道內(nèi)有機械損傷、潰瘍性出血者；(3)惡性腫瘤、精神疾病及胃腸切除術(shù)后者；(4)近期使用過促胃腸動力藥物者；(5)過敏體質(zhì)者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2 方法

常規(guī)治療組患者采用常規(guī)治療，包括給予吸氧，保持呼吸道通暢，必要時行氣管插管或氣管切開輔助呼吸；積極處理創(chuàng)傷，迅速止血；補充有效循環(huán)血量，行液體復(fù)蘇；維持水電解質(zhì)和酸堿平衡；積極防治感染；營養(yǎng)支持治療等。

烏司他丁組患者采用常規(guī)治療+烏司他丁治療，將烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040506，批號：160225)10萬U加入0.9%氯化鈉注射液500mL靜脈滴注，2次/d。連續(xù)治療7d。

3 檢測方法

分別于治療前、治療3、7d時抽取患者外周靜脈血，3 000r/min離心15min分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-10(IL-10)、內(nèi)毒素、纖維蛋白原(FIB)、二胺氧化酶，檢測儀器為美國伯騰公司ELX800多功能酶標儀，試劑盒生產(chǎn)廠家：南京建成生物工程研究所，IL-1β試劑盒批號：151102；TNF-α試劑盒批號：160105；IL-10試劑盒批號：160211；內(nèi)毒素試劑盒批號：151213；FIB試劑盒批號：151108；二胺氧化酶試劑盒批號：160115。嚴格按照試劑盒說明書操作。

4 觀察指標

觀察兩組患者住ICU時間、28d病死率及治療前、治療3、7d時胃腸功能評分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況(APACHEⅡ)評分、IL-1β、TNF-α、IL-10、內(nèi)毒素、FIB、二胺氧化酶水平變化情況。

胃腸功能評分標準：參照1995年廬山會議標準[8]，0分：腸鳴音無減弱，排便正常；1分以上：腸鳴音減弱或消失，無自主排便(1分)、口服瀉藥后仍無自主排便(2分)、灌腸后仍無自主排便(3分)、用各種通便方法仍無自主排便(4分)。

疾病嚴重程度按APACHEⅡ評分標準[9]：分數(shù)越高表示健康狀況越差。

5 統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1 兩組患者住ICU時間、28d病死率比較

烏司他丁組患者住ICU時間和28d病死率分別為(11.26±3.12)d、11.76%(4/34)，常規(guī)治療組分別為(15.22±3.69)d、23.53%(8/34)；組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.778，χ2=1.619；P=0.000，0.203)。

2 兩組患者治療前后胃腸功能和APACHEⅡ評分比較

治療前，兩組患者胃腸功能和APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3、7d，烏司他丁組患者胃腸功能評分和APACHEⅡ評分低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組患者治療前后細胞因子水平變化情況

治療前，兩組患者IL-1β、TNF-α、IL-10、內(nèi)毒素、FIB、二胺氧化酶水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3、7d，烏司他丁組患者IL-1β、TNF-α、IL-10、內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平低于常規(guī)治療組，F(xiàn)IB水平高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后胃腸功能和APACHEⅡ評分比較

表3 兩組患者治療前后細胞因子水平變化情況

組別例數(shù)IL-10(pg/L)治療前治療3d治療7d內(nèi)毒素 (EU/mL)治療前治療3d治療7d常規(guī)治療組3437.26±2.8927.66±2.6420.36±2.120.28±0.180.25±0.110.19±0.10烏司他丁組3437.30±2.9121.55±2.1912.54±1.950.29±0.200.20±0.130.13±0.08t值0.05710.38715.8300.2171.7122.732P值0.4770.0000.0000.4150.0460.004

組別例數(shù)FIB(g/L)治療前治療3d治療7d二胺氧化酶(μkat/L)治療前治療3d治療7d常規(guī)治療組341.60±0.491.53±0.281.43±0.213.98±1.094.62±1.124.26±1.38烏司他丁組341.58±0.521.84±0.322.02±0.394.02±1.084.15±1.103.16±1.01t值0.1634.2517.7670.1521.7463.751P值0.4350.0000.0000.4400.0430.000

討 論

創(chuàng)傷失血性休克屬于低血容量休克，MODS是其常見的嚴重并發(fā)癥之一[10]。在休克狀態(tài)下機體發(fā)生缺血、低氧、再灌注損傷，機體處于高代謝狀態(tài)，各器官有效血流灌注減少，機體血流重新分布以優(yōu)先滿足重要器官的需求，使胃腸道缺血嚴重，出現(xiàn)不耐受飲食、腹脹、腸鳴音減弱或消失、應(yīng)激性潰瘍、出血等胃腸功能障礙綜合征[11]。胃腸道黏膜功能障礙是MODS中的一部分，如缺血、微循環(huán)障礙持續(xù)存在，最終將造成多器官功能障礙[12]。

烏司他丁是從健康人尿中提取出的糖蛋白類物質(zhì)，可抑制多種蛋白水解酶活性，并可穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基、抑制炎癥介質(zhì)釋放，既往多用于急、慢性胰腺炎的治療中[13]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)其可改善休克患者的循環(huán)障礙，抑制病情進展，改善患者的預(yù)后[14]。本研究中采用烏司他丁輔助治療者住ICU時間和28d病死率均低于常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，采用烏司他丁治療創(chuàng)傷失血性休克有助于促進病情轉(zhuǎn)歸，降低死亡風險，改善患者的預(yù)后，這一結(jié)果與已有的臨床研究結(jié)論一致。

胃腸道是人體重要的保護性屏障和免疫、內(nèi)分泌器官，長時間缺血低氧可導(dǎo)致胃腸壁水腫、壞死，腸道通透性增加[15]。腸道壁存在豐富的黃嘌呤脫氫酶，在缺血狀態(tài)下生成黃嘌呤，釋放活性氧自由基，氧自由基、炎癥介質(zhì)進一步損傷腸道，引起腸源性細菌移位、腸源性膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、MODS等嚴重后果[16]。本研究中采用烏司他丁輔助治療者治療3、7d時的胃腸功能評分、APACHEⅡ評分均低于常規(guī)治療者，這一結(jié)果也證實，采用烏司他丁輔助治療創(chuàng)傷失血性休克有助于保護胃腸道功能，減輕病情嚴重程度。

全身炎癥反應(yīng)綜合征是MODS的發(fā)生基礎(chǔ)，創(chuàng)傷導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致多種凝血因子、炎癥介質(zhì)大量釋放，進一步加重器官微循環(huán)障礙[17]。IL-1β、TNF-α、IL-10是MODS的重要炎癥因子，TNF-α是炎癥反應(yīng)的啟動因子，在創(chuàng)傷發(fā)生后大量分泌，激活中性粒細胞、血小板，刺激產(chǎn)生IL-1β、IL-10，可增加血管通透性、形成微栓子，進一步加重低氧狀態(tài)[18]。TNF-α還可引起中性粒細胞凋亡延遲，促使中性粒細胞在炎癥部位聚集，釋放大量的氧自由基而進一步加重局部損傷[19]。此外，胃腸功能障礙可導(dǎo)致腸道細菌移位，釋放大量內(nèi)毒素[20]。內(nèi)毒素是G-菌胞壁的脂多糖部分，可誘導(dǎo)小腸間質(zhì)層成纖維細胞產(chǎn)生TNF-α，激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進一步加重MODS病情[21]。FIB是由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，可促進出血停止。二胺氧化酶是一種細胞內(nèi)酶，大多存在于哺乳動物小腸黏膜、纖毛上皮細胞[22]。腸黏膜細胞脫落，腸黏膜屏障功能被破壞時，二胺氧化酶進入腸細胞間隙淋巴管和血流, 引起血液中二胺氧化酶活性升高，因此外周血中二胺氧化酶活性可靈敏反映腸道損傷程度[23]。

本研究采用IL-1β、TNF-α、IL-10、內(nèi)毒素、二胺氧化酶等血清指標評估烏司他丁的治療效果。采用烏司他丁輔助治療者治療3、7d時的血清IL-1β、TNF-α、IL-10、內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平均低于常規(guī)治療者，F(xiàn)IB水平高于常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，烏司他丁治療創(chuàng)傷失血性休克后胃腸功能障礙并MODS患者可減輕其炎癥反應(yīng)程度，保護腸黏膜屏障功能，進而減少內(nèi)毒素移位，阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進病情轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，烏司他丁治療創(chuàng)傷失血性休克后胃腸功能障礙并MODS患者可減輕患者炎癥反應(yīng)，降低內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平，縮短住 ICU 時間，降低病死率。