趨化因子及其受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展

董智琦，文國容，庹必光

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 563003)

自60年前第一個趨化因子(血小板因子CXCL4)的誕生至今[1]，趨化因子及其受體家族已經(jīng)顯著擴大，現(xiàn)在已知約50種趨化因子和20種相關(guān)受體。眾所周知，趨化因子或趨化因子受體的不適當調(diào)節(jié)是慢性炎癥和許多自身免疫性疾病中的主要潛在致病因素[2]，它們可以直接或間接作用于腫瘤細胞或其他細胞，從而影響腫瘤的進展。因此，本綜述從趨化因子和趨化因子受體結(jié)構(gòu)的概述開始，詳細地闡述其在腫瘤細胞及炎性反應(yīng)發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 趨化因子受體的信號轉(zhuǎn)導

趨化因子是一類能趨化細胞移行至感染或其他特殊部位的低分子分泌蛋白(70至100個氨基酸組成)。趨化因子受體是一類介導趨化因子行使功能的GTP-蛋白偶聯(lián)的跨膜受體(GPCR)，通常表達于免疫細胞、內(nèi)皮細胞等細胞膜上。趨化因子受體可分為四個亞科：CXC類受體(CXCR)、CC類受體(CCR)、C類受體(XCR)和CX3C類受體(CX3CR)。目前有7種已知的CXCL趨化因子受體，10種CC類受體配體(CCL)、C類受體配體(XCL1 / 2)和CX3C類受體配體(CX3CL1)的單一受體[3]。盡管同亞科趨化因子受體及配體的結(jié)合具有高度選擇性，但大多數(shù)趨化因子受體在與同一亞科的配體相互作用時，仍然表現(xiàn)出巨大的混雜性。

趨化因子受體下游有一些主要的信號轉(zhuǎn)導通路，例如p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和p44/p42細胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)[4]。這些G蛋白在CXCR4中通過不依賴β抑制蛋白(β-arrestin)介導的途徑已經(jīng)得到了廣泛且深入的研究[5]。除此之外，激活趨化因子可導致CXCR4、CCR2和CCR5等的快速酪氨酸磷酸化[6-8]。該信號轉(zhuǎn)導途徑取決于Janus激酶(JAK)，它是一種通常被細胞因子激活的胞質(zhì)激酶家族。JAKs通過磷酸化信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT蛋白)來控制基因的表達[9]。大量研究表明，通過激活JAK / STAT途徑能夠進一步觸發(fā)更多信號通路。激活STAT信號通路可誘導趨化因子配體5(CCL5)介導的T細胞中c-Fos(一段存在于人類、豚鼠、鳥類細胞核中的基因片段)的活化[10]。哺乳動物的趨化因子受體介導的STAT4觸發(fā)蛋白的激活也與樹突狀細胞(DC)的CD4+T細胞的輔助能力有關(guān)[11]。通過抑制JAK/STAT信號通路可以減少CCR5下游包括粘著斑激酶(FAK)等在內(nèi)的幾種粘附蛋白的磷酸化[8]。這些發(fā)現(xiàn)解釋了趨化因子作為整合素所具有的粘附增強劑的作用，正是由于FAK能夠參與其他信號轉(zhuǎn)導途徑，所以能夠?qū)②吇蜃邮荏w移行至這些途徑中并發(fā)揮作用。

2 趨化因子及其受體與腫瘤細胞之間的關(guān)系

2.1趨化因子及其受體促進腫瘤細胞的生長未轉(zhuǎn)化細胞和轉(zhuǎn)化細胞之間的主要區(qū)別之一在于它們是否能夠控制促進細胞分裂的生長信號的產(chǎn)生和釋放[12]。大量事實證明，趨化因子可調(diào)控上皮組織和血液中腫瘤細胞的增殖。大多數(shù)腫瘤細胞自身能產(chǎn)生趨化因子并通過自分泌或旁分泌的表達方式來維持細胞的增殖[13]。在許多情況下，趨化因子及其受體可影響原癌基因的突變。這些活化的癌基因可以直接上調(diào)或下調(diào)一組特定的趨化因子及其受體，來作為啟動致癌程序的一部分。例如，甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)化癌基因(RET / PTC1)能夠誘導CXCL12及其受體CXCR4的表達，從而促進甲狀腺癌細胞的增殖[14]。眾所周知，腫瘤細胞中趨化因子受體的激活可引發(fā)許多導致細胞增殖的細胞內(nèi)信號的產(chǎn)生。舉個例子，CCR5和CCR7可以通過活化JAK / STAT信號轉(zhuǎn)導途徑進而增加白血病細胞中原癌基因c-Fos的表達[10]。CCL20和CXCL8通過上調(diào)細胞周期蛋白E和D從而影響細胞周期進程，這些細胞周期蛋白可以通過下調(diào)細胞周期蛋白D抑制劑(如p27)的表達從而調(diào)節(jié)DNA合成前期至DNA合成期轉(zhuǎn)換的過程[15-16]。除了上述提到的趨化因子及其受體直接促進細胞的增殖，還可以通過表皮生長因子受體(EGFR)來間接調(diào)控腫瘤細胞生長。乳腺癌和前列腺癌細胞中非典型趨化因子受體3(ACKR3)最初被認定為靶向CXCL12和CXCL11降解的“誘餌”受體[17]。在前列腺癌和乳腺癌細胞中， ACKR3可以通過依賴β-arrestin 與EGFR的物理結(jié)合從而上調(diào)EGFR的表達及磷酸化，而且它們的相互作用并不依賴任何激動劑[18-19]。ACKR3的這一活性已經(jīng)證實與其它癌癥也有關(guān)聯(lián)，例如可以影響腎癌和肺癌患者的預(yù)后[20-21]。除此之外， ACKR1、ACKR2和ACKR4的高表達能夠影響頸部鱗狀細胞癌和胃癌的預(yù)后，延長患者的生存時間[17]。

2.2趨化因子及其受體抑制腫瘤細胞的生長并加速細胞衰老過程趨化因子及其受體不僅可以促進腫瘤細胞的增殖，還可以抑制腫瘤細胞的生長。有證據(jù)表明，在某些情況下，趨化因子能夠誘導腫瘤細胞的凋亡，這依賴于腫瘤抑制因子或致病基因的特定蛋白質(zhì)的活性。腫瘤抑制因子可以通過抑制細胞周期等來保護細胞免于腫瘤的侵襲[12]。人抑癌基因53(TP53)介導的CX3CL1上調(diào)可能是一種非細胞自主免疫的腫瘤抑制機制[22]，而CXCR4的表達下調(diào)則可能會抑制乳腺癌細胞的增殖和遷移[23]。所以，CXCR4下調(diào)可能是各種腫瘤抑制基因共享的細胞自主阻遏物的一個分支。趨化因子及其受體還可以調(diào)節(jié)抑癌基因的活性。最初可在乳腺癌細胞系中觀察到CCR5中具有未突變的TP53，而用CCL5刺激這些細胞后，通過JAK2和p38-MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑可以激活TP53的活性。因此，CCL5刺激可以導致TP53轉(zhuǎn)錄靶向的CCR5依賴性上調(diào)。

眾所周知，衰老是抑制細胞再次進入細胞周期的過程，從而導致不可逆的生長停滯[12]。衰老細胞仍然是具有代謝活性的，它能夠產(chǎn)生和分泌某些包括蛋白酶、生長因子、細胞因子和趨化因子在內(nèi)的復雜混合物[24]。這些混合物可以通過CXCR2依賴機制來調(diào)節(jié)TP53的激活，從而加速衰老的過程[24-25]。除此之外，TP53還可以調(diào)控CXCR2水平的上調(diào)[26]，這表明CXCR2配體能夠激活TP53轉(zhuǎn)錄活性，進而激活CXCR2啟動子以加速細胞的衰老過程。

2.3趨化因子及其受體調(diào)控腫瘤細胞的自噬性死亡細胞可以通過凋亡來避免程序性死亡，這一分子線索是惡性腫瘤進展為高耐藥性惡性腫瘤的關(guān)鍵[27]。大量研究表明，盡管腫瘤或基質(zhì)細胞產(chǎn)生的趨化因子是如何抑制細胞凋亡的機制尚未完全明確，但這一作用是得到認可的。趨化因子受體能夠介導PI3K/AKT/NF-κB途徑的活化[17]，其既可以上調(diào)Bcl-2及其相關(guān)蛋白的表達，同時也能夠下調(diào)Bax(一種促進細胞凋亡的蛋白，其過度表達可拮抗Bcl-2的保護效應(yīng)來促使細胞凋亡)和Bak蛋白(一種促進細胞凋亡的蛋白)的表達，這主要是通過改變蛋白前體和抑制細胞凋亡蛋白之間的平衡從而抑制細胞的凋亡。例如，CCR5介導的NF-κB的激活是幾種小鼠模型中腫瘤發(fā)展的主要因素[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)使用特異性CCL2抑制劑可延緩這些小鼠的肺癌進展[28]，這表明CCR5/ NF-κB/CCL2之間的相互作用在腫瘤進展過程中是至關(guān)重要的。ERK通路激活也可以激活趨化因子受體的前驅(qū)活性。ERK通路的激活可以通過誘導促凋亡蛋白的磷酸化以及使已活化的生存素蛋白失活來調(diào)節(jié)CCR3、CCR8和CCR7在淋巴瘤和非小細胞肺癌細胞中的前驅(qū)活性[30-32]。除此之外，大量數(shù)據(jù)表明，趨化因子及其受體也可通過調(diào)節(jié)自噬從而抑制腫瘤細胞的凋亡。舉個例子，CXCR4通過激活PI3K-mTOR途徑來促進胃癌以及腹膜癌的發(fā)展，而阻斷mTOR不僅可以抑制胃癌細胞的遷移，而且還能夠激活細胞的自噬反應(yīng)[33]，這表明CXCR4能夠通過PI3K/AKT/mTOR通路調(diào)節(jié)細胞的自噬從而抑制腫瘤細胞的自噬性死亡。

3 趨化因子及其受體對腫瘤炎性反應(yīng)的影響

趨化因子及其受體可調(diào)控包括炎性反應(yīng)在內(nèi)的多種生物學功能。趨化因子及其受體能夠?qū)⒀仔约毎D(zhuǎn)運至組織和器官中，這使得其在腫瘤免疫浸潤的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[34-35]。特異性趨化因子的表達與癌基因和抑癌基因的轉(zhuǎn)化相關(guān)。眾所周知，TP53是NF-κB的負調(diào)節(jié)因子，而NF-κB是促進形成免疫抑制環(huán)境的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。有研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌[36]和乳腺癌細胞[37]中，TP53誘導了小鼠雙分子2同系物( E3泛素連接酶Mdm2)表達的上調(diào)，這增加了NF-κB抑制劑IκB的穩(wěn)定性[38]。除此之外，CXCL12結(jié)合胰腺癌細胞CXCR4后，可以活化MAPK信號通路和促進腫瘤細胞纖維激動蛋白以及跨膜蛋白(Smoothened)的表達，激活Hh信號通路誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程，進而增強胰腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲[39]。這些數(shù)據(jù)意味著癌基因和抑癌基因的突變會影響趨化因子的表達方式，并將腫瘤環(huán)境從有效的免疫監(jiān)視轉(zhuǎn)變?yōu)橛兄诎┘毎L的炎癥環(huán)境。越來越多的研究表明，免疫浸潤不僅在致癌發(fā)生的初期階段很重要，而且還決定了惡性腫瘤的進展。特異性細胞亞型在腫瘤細胞中的浸潤程度決定了預(yù)后的好壞。除此之外，骨髓源性細胞(巨噬細胞)以及調(diào)節(jié)性T細胞Treg的大量浸潤在多種惡性腫瘤的晚期階段發(fā)揮作用[40-41]。所以，進一步了解在腫瘤微環(huán)境中占主導地位的趨化因子是十分關(guān)鍵的。在效應(yīng)細胞和免疫抑制細胞上表達的趨化因子受體之間仍存在相當大的交叉作用[42]，這可以解釋大多數(shù)趨化因子在調(diào)節(jié)腫瘤免疫過程具有的雙重活性，CCR7及其配體CCL19和CCL21就是這種情況。

4 結(jié)語及展望

本篇綜述闡明了趨化因子及其受體在致腫瘤過程中所具有的不同作用。趨化因子不僅可以參與腫瘤的免疫浸潤，而且還可以直接或間接的調(diào)解腫瘤細胞的增殖和遷移，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。鑒于此，我們可以預(yù)測，將會有大量的研究投入到趨化因子與腫瘤細胞的相關(guān)實驗和臨床工作中。除此之外，我們還提到了不同的趨化因子受體與信號通路之間的關(guān)系，但是，趨化因子及其受體是如何能夠激活某些信號轉(zhuǎn)導途徑的機制是尚未研究清楚的，所以在接下來的研究中，詳細了解趨化因子及其受體在信號轉(zhuǎn)導途徑中所扮演的具體角色是十分必要的。

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