胡紅琳 黃有燁 王佑民 王長江

作者單位: 230022 合肥 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

癌癥是威脅人類健康的主要原因之一，也是導(dǎo)致病死率增加的主要原因。遺傳和環(huán)境因素均參與了癌癥的發(fā)生與發(fā)展。癌癥最重要的風(fēng)險因素包括生活方式(吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、久坐、肥胖和過度的陽光暴露)、污染、病毒及細(xì)菌感染等。肥胖是體內(nèi)脂肪過度增加的一種狀態(tài)，社會因素、代謝和內(nèi)分泌異常是導(dǎo)致肥胖的因素之一。肥胖與各種慢性疾病，尤其是某些腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，流行病學(xué)的資料顯示，肥胖與乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、腎癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、白血病相關(guān)，且肥胖患者病死率更高，預(yù)后不佳[1]。脂肪組織能分泌眾多具有生物活性的脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等。脂聯(lián)素在炎癥、動脈粥樣硬化、糖尿病的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)獲得一致認(rèn)可[2]。能量代謝失衡所導(dǎo)致的肥胖會引起血清胰島素、胰島素樣生長因子1、瘦素、脂聯(lián)素、性激素和其他細(xì)胞因子濃度的改變。研究[3]表明2型糖尿病患者血脂聯(lián)素濃度減低，與體質(zhì)指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)相關(guān)，這在肥胖患者中更為明顯。脂聯(lián)素水平隨體重的下降而增加，故脂聯(lián)素被認(rèn)為是與肥胖相關(guān)的腫瘤潛在標(biāo)記物之一[4]。本文對脂聯(lián)素與肥胖相關(guān)的女性腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 脂聯(lián)素分子結(jié)構(gòu)

脂聯(lián)素于1995年被Scherer發(fā)現(xiàn)，是脂肪組織分泌的一種細(xì)胞因子。脂聯(lián)素主要由白色脂肪組織分泌，脂聯(lián)素基因位于染色體3q27。人類脂聯(lián)素基因包含2個內(nèi)含子和3個外顯子，編碼244個氨基酸蛋白多肽[5]。脂聯(lián)素單體包含氨基末端的信號肽區(qū)、非螺旋區(qū)、膠原結(jié)構(gòu)域(特異性GLY-X-Y重復(fù)序列)和羧基端的球形結(jié)構(gòu)域，球形結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)與腫瘤壞死因子α類似，而該炎癥因子與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。血液中可以檢測到3種脂聯(lián)素的主要形式：高分子量脂聯(lián)素、中分子量脂聯(lián)素和低分子量脂聯(lián)素，高分子量脂聯(lián)素是脂聯(lián)素最活躍的形式[6]。

2 脂聯(lián)素受體

脂聯(lián)素的受體(adiponectin reporter,AdipoR)有脂聯(lián)素受體1(AdipoR1，分子量42.4 kDa, 375個氨基酸)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2，分子量35.4 kDa, 311個氨基酸)和T-鈣黏蛋白(T-cadherin)。AdipoR1在骨骼肌中表達(dá)豐富，AdipoR2主要在肝臟表達(dá)，T-鈣黏蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞和肌細(xì)胞表達(dá)。脂聯(lián)素通過和AdipoR1、AdipoR2、T-鈣黏蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)女性生殖進(jìn)展。脂聯(lián)素和AdipoR1、AdipoR2結(jié)合，激活下游通路，包括活化單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(Adenosine monophosphate protein kinases,AMPK)和神經(jīng)酰胺酶，抑制PI-3激酶、Wnt/β-連鎖蛋白、還原型輔酶Ⅱ氧化、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子3、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2和核轉(zhuǎn)錄因子-ΚB[7]。AdipoR1主要通過AMPK途徑起作用，AdipoR2主要通過過氧化物酶激活增殖受體(PPARα)途徑起作用。AdipoR1、AdipoR2在正常組織和腫瘤組織均可以檢測到，但在乳腺癌及其臨近組織中AdipoR1表達(dá)顯著升高。低水平高分子量脂聯(lián)素的超重女性在妊娠早期較正常體質(zhì)量的女性更易發(fā)展為妊娠期糖尿病，且發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險增加[8]。

3 脂聯(lián)素與肥胖相關(guān)的女性腫瘤的關(guān)系

肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平下降，顯示脂聯(lián)素和糖尿病的發(fā)生相關(guān)。Brakenhielm等[9]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過減少血管形成而抑制腫瘤生長，提示脂聯(lián)素可能在肥胖及相關(guān)腫瘤的發(fā)生中起重要作用。

3.1 宮頸癌與脂聯(lián)素 女性相關(guān)腫瘤中，宮頸癌是第二大常見腫瘤，尤其在發(fā)展中國家多見。Ulmer等[10]研究證實肥胖會增加宮頸癌風(fēng)險。美國的回顧性隊列研究[11]納入944 227例30～64歲女性，均進(jìn)行過宮頸人乳頭狀瘤病毒篩查，根據(jù)體質(zhì)指數(shù)分為3組(<25 kg/m2,25～30 kg/m2,>30 kg/m2)以統(tǒng)計5年宮頸癌累積發(fā)病率，結(jié)果顯示與正常體質(zhì)量及超重女性相比，肥胖女性有著更高的發(fā)病風(fēng)險(0.083%; 95% CI：0.072%～0.096% 及0.056%; 95% CI：0.048%～0.066% 在正常/超重女性;P< 0.001)，提示應(yīng)鼓勵肥胖女性更早的去接受宮頸癌的篩查。

有研究[12]報道，脂聯(lián)素通過下調(diào)細(xì)胞循環(huán)的周期性蛋白D1和c-myc癌基因的表達(dá)而抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖，通過誘導(dǎo)P21和P53的表達(dá)而激活腫瘤細(xì)胞的凋亡。

3.2 卵巢癌與脂聯(lián)素 卵巢癌是女性生殖道腫瘤中致死性最高的惡性腫瘤。臺灣的一項研究[13]納入了1991～1993年登記的11 258例女性，年齡30～65歲，隨訪到2011年，結(jié)果顯示肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥27 kg/m2)是卵巢癌發(fā)生的重要且獨立的危險因素(HR= 2.90, 95%CI：1.30～6.46)。日本的研究[14]納入了71例上皮性卵巢癌患者和80例對照組，結(jié)果顯示高脂聯(lián)素濃度可使卵巢癌風(fēng)險降低(P=0.004)。Tiwari 等[15]研究顯示，與正常卵巢相比，卵巢癌組織的脂聯(lián)素、AdipoR1mRNA的濃度顯著降低。Jin等[16]的研究顯示，與對照組相比，卵巢癌組患者的瘦素、脂聯(lián)素水平顯著降低(P=0.001)，但在卵巢癌的不同組別之間沒有差異(P=0.078)。但是也有不同的研究結(jié)果，Aune等[17]研究卵巢癌、交界癌和卵巢良性腫瘤的女性血瘦素、脂聯(lián)素的水平，發(fā)現(xiàn)不同組別的瘦素和脂聯(lián)素水平?jīng)]有差異，這可能是因為3組間的體質(zhì)指數(shù)類似。最近的研究顯示與正常卵巢組織相比，在上皮性卵巢癌癌組織中檢測到的AdipoR1表達(dá)相對較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，上皮性卵巢癌患者的AdipoR1表達(dá)水平與患者和腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)，但與病理類型、有無腹水、糖尿病、術(shù)前及術(shù)后體質(zhì)指數(shù)或血小板計數(shù)無相關(guān)性(P>0.05)；此外，與陰性表達(dá)組相比，AdipoR1表達(dá)組的無進(jìn)展生存期和總生存期明顯延長(P<0.001)，提示癌組織中的AdipoR1表達(dá)水平可以作為上皮性卵巢癌患者的獨立預(yù)后判斷指標(biāo)，并與較長的無進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)[18]。

脂聯(lián)素激活蛋白激酶A(proteinkinase A,PKA)，而后激活A(yù)MPK。研究顯示，在體外卵巢癌移植模型中，AMPK通過磷脂酶A2(phospholipase A2,LPA2)介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重組調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[19]。因此，除脂聯(lián)素外，AMPK/PKA通路可能成為治療卵巢癌的靶向之一。脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄受到過氧化酶增殖激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR -γ)蛋白的調(diào)節(jié)。與正常對照及卵巢良性腫瘤患者相比，卵巢癌患者PPAR-γ的水平顯著升高[20]。

3.3 子宮內(nèi)膜癌與脂聯(lián)素 子宮內(nèi)膜癌最常見的發(fā)病年齡是≥55歲的女性，尤其是未生育過的女性，很少發(fā)生于<45歲的女性。國內(nèi)的病例對照研究[21]納入206例子宮內(nèi)膜癌患者和310例對照，結(jié)果顯示與對照組相比，子宮內(nèi)膜癌患者血脂聯(lián)素水平明顯降低 (P<0.05)。Zeng等[22]薈萃分析納入8個病例對照研究和4個巢式病例對照研究(1 257例子宮內(nèi)膜癌患者和2 008例對照)顯示，血清脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(OR=0.50, 95% CI:0.39～0.60;P<0.001)。加拿大的病例對照研究[23]納入了541個子宮內(nèi)膜癌患者和年齡匹配的961個對照，結(jié)果顯示增高的脂聯(lián)素水平降低了子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險45% (95% CI: 0.37～0.80)。

Moon等[24]發(fā)現(xiàn),在正常組織中，不同種類AdipoR的表達(dá)無差異，而在子宮內(nèi)膜癌組織，AdipoR1的表達(dá)高于AdipoR2，脂聯(lián)素通過AdipoR抑制癌細(xì)胞的增殖，增加了細(xì)胞連接分子肝激酶B1的表達(dá)，通過肝激酶B1介導(dǎo)了AMPK/S6途徑的激活，從而調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、克隆、黏附和侵襲。Zhang等[25]研究顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血脂聯(lián)素水平低于對照組，補充脂聯(lián)素可以增加p-AMPK的水平，這種關(guān)系呈時間和劑量依賴；補充脂聯(lián)素可降低ERK和Akt磷酸化水平，降低細(xì)胞周期蛋白CyclinD 1和Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)；AdipoR 1 AdipoR 2參與脂聯(lián)素誘導(dǎo)的生長抑制和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)活化抑制，故推測AdipoR 1在細(xì)胞凋亡和Akt活化抑制方面的作用大于AdipoR 2。這些結(jié)果均提示需做進(jìn)一步的研究以了解脂聯(lián)素及受體在子宮內(nèi)膜癌中的預(yù)測作用和治療作用。

3.4 乳腺癌與脂聯(lián)素 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。肥胖和乳腺癌關(guān)系密切。在肥胖女性中，由于脂肪組織的芳香化致雌激素水平增加；包括TNF-α、IL-6、前列腺素E2在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子、胰島素抵抗和胰島素樣生長因子通路的過度激活；脂肪因子和氧化應(yīng)激等異常調(diào)節(jié)，這些均和癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。這些異常干擾了細(xì)胞內(nèi)促分裂原活化的蛋白激酶和PI-3磷酸鹽/mTOR途徑，而該途徑主要調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、凋亡、蛋白合成[26]。

美國研究[27]表明，一些出生時即有脂聯(lián)素基因變異的女性，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險增加。Ye等[28]meta分析納入885例乳腺癌和1 803例對照，結(jié)果顯示血漿脂聯(lián)素的濃度在乳腺癌組顯著降低(95% CI:0.618～0.161,P=0.001)，但在絕經(jīng)前女性中無差別，提示低脂聯(lián)素水平與絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險增加有關(guān)。

脂聯(lián)素是乳腺癌發(fā)生的負(fù)性調(diào)節(jié)因素，是乳腺癌細(xì)胞增殖的潛在抑制劑，Nakayama等[29]發(fā)現(xiàn)予脂聯(lián)素治療后可抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-231和T47D株增殖，將其阻斷在G0/G1期，減少進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)。關(guān)于脂聯(lián)素刺激對乳腺癌細(xì)胞引發(fā)的凋亡反應(yīng)也有不同意見。在3種激素受體陽性和3種激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞株中，脂聯(lián)素誘導(dǎo)的凋亡呈時間依賴和劑量依賴性[30]。當(dāng)T47D細(xì)胞暴露于脂聯(lián)素中時，通過激活ERK1/2磷酸化，細(xì)胞的活力和增殖能力下降了[31]。

國外研究[32]提示，脂聯(lián)素通過調(diào)節(jié)肝激酶B1、AMPK、氨基末端激酶、P70S6激酶、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白串聯(lián)而抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移特性，從而為研究脂聯(lián)素的類似物提供了前景。Jeong等[33]觀察到脂聯(lián)素及受體在乳腺癌侵襲中的作用，脂聯(lián)素在侵襲性乳腺癌上的表達(dá)高于原位腺癌。提示脂聯(lián)素在腫瘤的侵襲和進(jìn)展方面起重要作用。Gunter等[34]在女性健康調(diào)查研究中采用病例對照研究的方法，發(fā)現(xiàn)在未進(jìn)行激素替代治療的絕經(jīng)后女性中，C反應(yīng)蛋白和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，其他的脂肪因子，如脂聯(lián)素、PAI-1、IL-6、瘦素等在統(tǒng)計上與乳腺癌風(fēng)險沒有顯著性相關(guān)。

最近，Wintrob等[35]收集了2003年1月1日至2009年12月31日的2 194例乳腺癌患者資料，根據(jù)有無糖尿病分為2型糖尿病組(97例)和對照組(194例)，在糖尿病組發(fā)現(xiàn)使用胰島素組C肽水平降低，而IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白水平升高，升高的C反應(yīng)蛋白和TNF-α與乳腺癌預(yù)后不佳相關(guān)，但是脂聯(lián)素水平在對照組中更低(P<0.001)，可能與胰島素改善了脂聯(lián)素的產(chǎn)生有關(guān)。

4 展望

就全球女性而言，肥胖相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)生率逐年增加，尤其是經(jīng)濟發(fā)達(dá)國家，已成為一個全球性的健康問題。因此，需要進(jìn)一步了解肥胖和癌癥之間的聯(lián)系及可能機制。脂聯(lián)素被認(rèn)為能減少女性尤其是肥胖女性癌癥的發(fā)生。脂聯(lián)素能激活主要的信號標(biāo)記通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡。脂聯(lián)素做為治療的切入口已列入研究議程。提高脂聯(lián)素濃度，增加脂聯(lián)素受體表達(dá)，或是研制脂聯(lián)素受體興奮劑及重組人脂聯(lián)素，都是未來治療與肥胖相關(guān)的女性惡性腫瘤的方向。