潘姝，席宇飛，吳飛華

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 200080)

冠狀動脈性心臟病簡稱冠心病，指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，亦稱缺血性心臟病。急性冠狀動脈綜合征(ACS)是冠心病中一類急性起病、致殘率及死亡風(fēng)險較高的綜合征，而其中又以心肌梗死最為兇險。目前，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的抗血小板治療方案是 ACS患者治療的基石，尤其是對采取了經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者，更是其治療方案不可或缺的組成部分。因而在各國關(guān)于 ACS 的診斷及治療指南中，雙聯(lián)抗血小板治療被推薦作為 ACS 患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-4]。對于存在阿司匹林應(yīng)用禁忌、阿司匹林抵抗或不能耐受阿司匹林的患者，抗血小板治療方案的調(diào)整不可避免。此外，氯吡格雷存在起效慢、易受基因變異影響等缺點，這也會導(dǎo)致抗血小板治療策略的調(diào)整。本文通過臨床藥師參與1例急性冠脈綜合征及1例心肌梗死患者的抗血小板藥物治療，探討了如何在患者不能耐受阿司匹林的情況下進行替代治療，以及替格瑞洛與氯吡格雷如何正確的橋接使用，為制定更合理、有效的個體化抗血小板治療方案提供了建議和方法。

1 阿司匹林的替代治療方案

1.1 臨床資料 患者男性，64歲，身高172 cm，體質(zhì)量69 kg，體質(zhì)量指數(shù)18.5 kg·m-2， 因“反復(fù)胸悶、胸痛5年余”入院?；颊?年前無明顯誘因下胸痛不適，伴胸悶，偶伴肩背放射痛，持續(xù)時間不超過1 h，自行好轉(zhuǎn)，此后多次類似發(fā)作，發(fā)作無明顯規(guī)律。2012年曾就診于外院，查冠脈CTA示冠狀動脈輕至中度狹窄(未見報告)，予抗血小板、調(diào)脂阿司匹林腸溶片100 mg每天1次抗血小板，阿托伐他汀鈣片20 mg睡前服用調(diào)脂等治療，現(xiàn)為進一步就診收入院。既往高血壓病史10年，近期服用單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg每天1次治療，血壓控制在120/80 mmHg附近。發(fā)現(xiàn)糖耐量異常2年，未服用降糖藥。自訴慢性阻塞性肺病、肺大皰病史、慢性腎功能不全病史，服用蘇打水，目前暫無服用其它腎臟保護藥物。自訴服用阿司匹林期間出現(xiàn)皮疹。患者抽煙30年，平均每天1包。否認(rèn)家族性遺傳病史。

入院查體：體溫 36.4 ℃，脈搏70次/分鐘，呼吸18次/分鐘，血壓120/80 mmHg。輔助檢查：心肌損傷標(biāo)志物、血常規(guī)、生化常規(guī)未見異常。入院診斷：(1)胸悶待查；(2)原發(fā)性高血壓；(3)慢性阻塞性肺病、肺大皰；(4)慢性腎功能不全。

1.2 治療過程 入院第1天，予患者西洛他唑片50 mg每天2次+硫酸氫氯吡格雷片75 mg每天1次抗血小板治療；辛伐他汀片20 mg睡前服用調(diào)脂；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg每天1次擴冠、降血壓；雷貝拉唑鈉緩釋片10 mg每天1次護胃。臨床藥師建議將西洛他唑片劑量增加為100 mg每天2次。第3天，臨時加予患者225 mg硫酸氫氯吡格雷片準(zhǔn)備冠脈造影檢查。第4天行冠脈造影術(shù)。手術(shù)順利，示三支病變，瘤樣擴張。告知家屬病情后，家屬同意介入治療，于左前降支(LAD)植入支架。術(shù)后加予阿卡波糖片50 mg三餐中口服控制血糖，苯磺酸氨氯地平片5 mg每天1次控制血壓。第6天，予出院，門診隨訪血糖、血壓。建議9個月后復(fù)查冠脈造影。

1.3 藥學(xué)監(jiān)護 本例患者因反復(fù)胸悶、胸痛入院，冠心病待排，計劃進行冠脈造影檢查，醫(yī)師根據(jù)指南予雙聯(lián)抗血小板藥物治療。但患者因阿司匹林過敏史拒絕使用阿司匹林，醫(yī)師遂予西洛他唑50 mg每天2次替代阿司匹林。西洛他唑是磷酸二酯酶-3(PDE-3)抑制劑，該藥通過選擇性抑制磷酸二脂酶Ⅲ的活性，減少腺苷酸環(huán)化酶的降解、轉(zhuǎn)化，增加血小板和血液內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，進而發(fā)揮抗血小板聚集和擴張血管的作用。該藥上市后，美國食藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)適應(yīng)證為：改善慢性動脈閉塞癥缺血性癥狀。近年來，也普遍運用于預(yù)防腦中風(fēng)復(fù)發(fā)、抗血小板聚集和支架再狹窄。此處西洛他唑的使用，并無指南和說明書的支持，屬于超說明書用藥。

藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)用于個體化抗血小板治療，防止支架內(nèi)再狹窄有比較充分的證據(jù)[5-6]。但單用西洛他唑+阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療證據(jù)并不充分。有研究[7]指出，對于合并阿司匹林不耐受的接受聯(lián)合藥物洗脫支架(DES)置入術(shù)的患者，單獨使用氯吡格雷，即使劑量增加到每天150 mg，也無法達到理想的抗血小板效果。張海洋等[8]采取西洛他唑100 mg每天2次+氯吡格雷75 mg每天1次的替代方案用于阿司匹林不耐受的患者。試驗顯示對不能耐受阿司匹林的ACS患者，此替代方案的治療是安全有效的。30 d短期隨訪顯示，西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷的療效與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相當(dāng)，并且減少了出血風(fēng)險。王四坤等[9]的研究也支持了上述結(jié)論，在6個月的隨訪中，西洛他唑100 mg每天2次組顯示了更好的抗血小板療效，且出血事件更少。因而，西洛他唑可以作為阿司匹林的良好替代藥物用于支架置入術(shù)后 ACS 患者的治療。考慮到患者對阿司匹林的拒絕，藥師認(rèn)為可用西洛他唑替代阿司匹林給藥，但建議將西洛他唑劑量增加到100 mg每天2次，保證實際的血小板抑制效果，同時密切關(guān)注患者的出血風(fēng)險并進行調(diào)整，醫(yī)師接受建議。

2 替格瑞洛與氯吡格雷的橋接治療方案

2.1 臨床資料 患者女性，61歲，身高160 cm，體重50 kg，體質(zhì)量指數(shù)19.5 kg·m-2， 因“突發(fā)胸悶、胸痛2 h有余”入院。患者20:30左右無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、胸痛，以胸骨后脹痛為主，伴大汗，無其他伴隨癥狀，持續(xù)約30 min后胸痛癥狀緩解，但仍感胸悶不適。遂來院急診，急查心電圖：竇性心律，心率68次/分鐘，急性下壁后壁心梗圖形。查心肌酶不高。診斷：急性心梗，請心內(nèi)科會診，給予“拜阿司匹林腸溶片300 mg”頓服，急診收住入院。既往高血壓病史3年，最高血壓150/95 mmHg，平素服用苯磺酸氨氯地平片5 mg ，每天1次降壓治療，自訴血壓控制于125/70 mmHg左右。

入院查體：體溫37 ℃，脈搏62次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓145/79 mmHg。輔助檢查：心電圖：竇性心律，心率68次/分鐘，急性下壁后壁心梗圖形。心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白I 0.03 μg·L-1，肌紅蛋白62 μg·L-1，肌酸激酶同工酶(CK-MB)2.4 μg·L-1。入院診斷：(1)冠心?。杭毙韵卤诤蟊谛募」Ｋ?KillipⅠ級；(2)原發(fā)性高血壓。

2.2 治療過程 入院第1天，臨時予患者180 mg替格瑞洛片準(zhǔn)備行急診冠脈造影檢查。手術(shù)順利，示左旋支(LCX)分支病變，告知家屬病情后，家屬同意介入治療，于LCX分支鈍緣支(OM)植入支架。術(shù)后予患者阿司匹林腸溶片100 mg 每天1次+硫酸氫氯吡格雷片75 mg 每天1次抗血小板治療，低分子肝素鈉注射液40 mg每天2次皮下注射抗凝；福辛普利鈉片10 mg每天1次降壓、改善心肌重構(gòu)；琥珀酸美托洛爾片47.5 mg每天1次降低心肌氧耗；瑞舒伐他汀鈣片10 mg每天1次調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊；泮托拉唑針40 mg每天1次靜注護胃。心電監(jiān)護示患者血壓94/53 mmHg、心率50 次/分鐘，臨床藥師建議將福辛普利及美托洛爾的用量減半或停用。醫(yī)師接受建議，將琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量減半，福辛普利劑量不變。第2天，臨床藥師查閱文獻后，建議加用300 mg氯吡格雷保證實際抗血小板效果。醫(yī)師聽取臨床藥師的解釋，接受了建議。第4天，患者恢復(fù)情況良好，停泮托拉唑針，予雷貝拉唑腸溶片口服。第8天，患者無不適，予出院，出院后隨訪血壓，建議服用阿司匹林腸溶片100 mg每天1次+硫酸氫氯吡格雷片75 mg每天1次至少12個月，9個月后復(fù)查冠脈造影。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護 本例患者因急性心肌梗死入院行急診冠脈造影和LCX分支OM的支架植入術(shù)，根據(jù)指南推薦，為直接PCI患者，未服用過氯吡格雷者可給予600 mg負(fù)荷劑量，其后每天75 mg繼續(xù)維持；或替格瑞洛口服負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg每天2次。醫(yī)師術(shù)前予患者頓服替格瑞洛180 mg負(fù)荷，而術(shù)后又采取了每天75 mg的氯吡格雷維持劑量。氯吡格雷為前體藥物，需在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶P450酶系兩次代謝才能成活性形式發(fā)揮抗血小板作用，故該藥起效相對緩慢。相對于氯吡格雷，替格瑞洛的藥理學(xué)優(yōu)勢為其本身是活性形態(tài)，無需經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，直接可逆性的結(jié)合于血小板上不同于P2Y12的其他二磷酸腺苷(ADP)受體上，抑制ADP信號傳遞和受體結(jié)構(gòu)變化從而抗血小板聚集，并且不受P2Y12基因變異的影響[10]，藥物抵抗現(xiàn)象較氯吡格雷發(fā)生率低[11]，起效迅速。醫(yī)師為了更快速、有效的達到抗血小板的療效， 遂用180 mg替格瑞洛替代了600 mg的氯吡格雷。

藥師查閱文獻后發(fā)現(xiàn)此用法不妥，這個看似合理的方案實際上產(chǎn)生了藥物濃度空窗期，增加了血栓風(fēng)險。ONSET/OFFSET研究[12]比較了替格瑞洛和氯吡格雷的血小板抑制作用(IPA)，以20 μmol·L-1ADP作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進行了研究，結(jié)果顯示停服替格瑞洛24 h后IPA仍可維持在58%，頓服氯吡格雷5 h后IPA可達到52%的穩(wěn)定水平，表明停用替格瑞洛后24 h抑制血小板效應(yīng)相當(dāng)于氯吡格雷穩(wěn)定期血藥濃度，所以在停用替格瑞洛后需用負(fù)荷量氯吡格雷300 mg迅速達到有效血藥濃度，隨后75 mg每天1次維持，而不存在藥物濃度降低的空窗期。

在本病例中，如果采用替格瑞洛180 mg頓服與每天75 mg氯吡格雷橋接的抗血小板方案，需要在換用氯吡格雷之前加用300 mg的氯吡格雷頓服負(fù)荷，以保證有效的抗血小板效果而不存在藥物濃度降低而產(chǎn)生的空窗期。因此，臨床藥師在次日建議醫(yī)師加用300 mg氯吡格雷。醫(yī)師接受建議。

3 結(jié)語

冠心病是危害人類健康的重大疾病之一，冠狀動脈內(nèi)的粥樣斑塊形成及其繼發(fā)的斑塊破裂、血栓形成等會導(dǎo)致冠脈狹窄或閉塞而出現(xiàn)臨床上ACS及(或)心肌梗死，甚至死亡。冠狀動脈內(nèi)介入措施和搭橋手術(shù)治療挽救了不少冠心病患者。但不管何種手術(shù)治療，抗血小板治療都是冠心病治療的基石。臨床藥師作為醫(yī)療團隊的成員，查閱相關(guān)文獻，對臨床抗血小板治療中出現(xiàn)的各種問題提出專業(yè)的分析以及合理的建議，為患者提供了更合理、有效的個體化抗血小板治療方案，在醫(yī)療團隊中發(fā)揮了不可或缺的作用。

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