33例141次奧馬珠單抗治療后不良反應(yīng)回顧性研究

徐艷華，王菁蘭，王怡瑋，郭胤仕

近年來(lái)，經(jīng)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的生物制劑數(shù)量迅速增加，已成為眾多患者治療炎癥性疾病、免疫性疾病和惡性腫瘤的重要選擇。奧馬珠單抗(茁樂?)是采用基因重組技術(shù)以中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的高度人源化單克隆抗體，給藥途徑為皮下注射。2003年奧馬珠單抗(Omalizumab)首次被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于過(guò)敏性哮喘，2014年又被批準(zhǔn)用于慢性蕁麻疹的治療。2018年在中國(guó)內(nèi)地上市，臨床應(yīng)用尚屬起步階段，其不良反應(yīng)等安全性問題廣受臨床關(guān)注，但相關(guān)研究報(bào)道尚少。本文回顧性分析自?shī)W馬珠單抗國(guó)內(nèi)上市后，因過(guò)敏性疾病在本科接受注射治療者出現(xiàn)速發(fā)型及遲發(fā)型不良反應(yīng)的情況，對(duì)其安全性進(jìn)行初步分析，以期為今后臨床廣泛應(yīng)用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院過(guò)敏科2018年5月1日至2019年7月31日因過(guò)敏性疾病進(jìn)行奧馬珠單抗注射治療的患者共33例。其中主要診斷為過(guò)敏性哮喘者28例(單純過(guò)敏性哮喘7例，伴過(guò)敏性鼻炎者15例，同時(shí)伴過(guò)敏性鼻炎及慢性蕁麻疹者6例),納入“過(guò)敏性哮喘組”;主要診斷為單純慢性蕁麻疹者5例，納入“慢性蕁麻疹組”。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma，GINA)[1]、過(guò)敏性鼻炎[2]及蕁麻疹指南[3]，過(guò)敏性哮喘伴或不伴過(guò)敏性鼻炎患者總IgE(Uni-CAP)檢測(cè)>60 kUA/L；或總IgE<60，但>30 kUA/L且至少1項(xiàng)常見吸入性變應(yīng)原sIgE陽(yáng)性大于2級(jí)(≥0.70 kUA/L)。

1.2 治療方法

哮喘患者按照其血清總IgE水平及患者體重，依據(jù)說(shuō)明書[4]及2018版中國(guó)蕁麻疹診療指南[5]推薦計(jì)算奧馬珠單抗注射劑量，每次注射150～600 mg，每2周或4周皮下注射治療。累計(jì)注射奧馬珠單抗共141次，均選擇藥品說(shuō)明書推薦注射部位上臂外側(cè)皮下注射，劑量>150 mg者按每150毫克選擇一個(gè)注射部位進(jìn)行多部位注射。注射前后均監(jiān)測(cè)生命體征及呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)。前3劑注射后觀察2 h，后續(xù)劑量觀察30 min。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

依據(jù)Picard等[6]參考國(guó)際藥物過(guò)敏共識(shí)[7]提出的標(biāo)準(zhǔn)，按照單克隆抗體使用后發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間分為速發(fā)型(給藥一小時(shí)內(nèi)發(fā)生)或遲發(fā)型(給藥一小時(shí)后發(fā)生)。速發(fā)型反應(yīng)再根據(jù)其嚴(yán)重程度分為輕度(癥狀僅限于皮膚或僅累及單個(gè)臟器或系統(tǒng)且程度較輕)、中度(癥狀累及至少2個(gè)臟器或系統(tǒng)但血壓和氧飽和度無(wú)明顯下降)和重度[癥狀累及至少2個(gè)臟器或系統(tǒng)且出現(xiàn)明顯血壓下降(收縮壓≤90 mmHg和/或暈厥)和/或氧飽和度≤92%][8]。此外，參考?xì)W洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)(European Academy of Allergology and Clinical Immunology,EEAACI)推薦的變應(yīng)原免疫治療的不良反應(yīng)分級(jí)及治療指南，根據(jù)癥狀累及范圍分為局部反應(yīng)(注射局部的不良反應(yīng)，包括風(fēng)團(tuán)、紅暈、硬結(jié)、皮疹、瘙癢等)及全身反應(yīng)(注射局部以外的任何癥狀)[9]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

患者共33例，其中男18例(54.55%)，女15例(45.45%);年齡7～68歲，中位年齡27歲;累計(jì)注射奧馬珠單抗共141次，其中男性91次(64.54%)，女性50次(35.46%);共接受注射150 mg劑量52次(36.88%)，300 mg劑量37次(26.24%)，450 mg劑量38次(26.95%)，600 mg劑量14次(9.93%)。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2.1 不同性別患者奧馬珠單抗不良反應(yīng)發(fā)生情況:共累計(jì)10例(10/33，30.3%)患者發(fā)生不良反應(yīng)14次(14/141，9.93%)，其中男性3例患者共發(fā)生3次(3/91，3.30%)，女性7例患者共發(fā)生11次(11/50，22.00%)，男性與女性接受治療后發(fā)生不良反應(yīng)比例有差異(P=0.001)，女性高于男性。

2.2.2 不同時(shí)相、不同累及范圍不良反應(yīng)發(fā)生情況：輕度速發(fā)型不良反應(yīng)8次(8/141，5.67%)，其中局部反應(yīng)3次，表現(xiàn)為局部風(fēng)團(tuán)、皮溫升高；全身反應(yīng)5次，4例表現(xiàn)為非特異性頭暈、乏力、嗜睡，其中1例為心臟早搏，但后續(xù)治療未再出現(xiàn)，密切觀察后均自行緩解。中度速發(fā)型不良反應(yīng)1次，表現(xiàn)為頭暈、乏力伴有冷汗但心率、血壓等生命體征正常，未再繼續(xù)治療；未有重度速發(fā)型不良反應(yīng)發(fā)生。遲發(fā)型不良反應(yīng)者均為女性，共3例患者累計(jì)發(fā)生5次(5/141，3.55%)，其中3次為同一患者，表現(xiàn)為遲發(fā)型注射部位局部皮疹伴色素沉著，外用激素類藥膏后一周消退；另2例患者均為遲發(fā)型全身多發(fā)性蕁麻疹，1例口服抗組胺藥后緩解，1例靜脈激素治療一周后消退。

2.2.3 不同診斷患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：主要診斷為“過(guò)敏性哮喘”患者28例，出現(xiàn)不良反應(yīng)9例(9/28,32.14%)；主要診斷為“慢性蕁麻疹”患者5例，出現(xiàn)不良反應(yīng)者1例(1/5,20.00%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

2.2.4 不同劑量組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：將奧馬珠單抗150及300 mg歸為低劑量組(每單側(cè)上臂接受至多1次皮下注射)，450、600 mg歸為高劑量組(雙側(cè)上臂各接受至少1次皮下注射)。低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)為8次(8/89，8.99%)，高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)為6次(6/52,11.54%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(χ2=0.239，P>0.05)。

3 討論

奧馬珠單抗(茁樂?)是采用基因重組技術(shù)以中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的高度人源化單克隆抗體，可抑制IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力IgE受體(FcεRI)的結(jié)合，降低可導(dǎo)致過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)的游離IgE水平，同時(shí)還能導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞上FcεRI受體的顯著下降，使引起過(guò)敏反應(yīng)的釋放介質(zhì)水平降低，減輕過(guò)敏反應(yīng)[5]。

隨著時(shí)間的推移及技術(shù)的進(jìn)步，單克隆抗體的人源化程度發(fā)生了顯著變化。隨著單克隆抗體從鼠源單克隆抗體逐漸演變?yōu)槿嗽椿踔镣耆嗽椿?，其免疫原性因所含外?lái)抗原的減少而降低，針對(duì)生物制劑的超敏反應(yīng)發(fā)生率亦隨之減少[9]。奧馬珠單抗是一種重組高度人源化單克隆抗IgE抗體，Corren等[10]對(duì)奧馬珠單抗的一期、二期和三期研究(涉及7 500多例哮喘、鼻炎或相關(guān)疾病患者)的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，評(píng)估奧馬珠單抗的臨床安全性。在隨訪長(zhǎng)達(dá)4年后，奧馬珠單抗仍表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性，治療組及安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相仿的研究占總數(shù)的80%，且嚴(yán)重程度多為輕中度。在所有對(duì)照研究人群中，奧馬珠單抗治療組出現(xiàn)任何類型皮疹，包括瘙癢的發(fā)生率為6.9%，對(duì)照組為5.3%。蕁麻疹發(fā)生率較低，奧馬珠單抗組和對(duì)照組均為 1.3%。在所有對(duì)照研究人群中，其他提示超敏反應(yīng)的不良事件的發(fā)生率分別為4.2%(奧馬珠單抗治療組)和4.7%(對(duì)照組)。研究者報(bào)告的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率非常低(奧馬珠單抗0.14%，對(duì)照組0.07%)。在任何治療組中沒有血清病或血清病樣綜合征的不良反應(yīng)報(bào)告，并且在接受奧馬珠單抗治療的患者中均未測(cè)得抗奧馬珠單抗的抗體。

Rodrigo等[11]Meta分析結(jié)果提示，奧馬珠單抗作為兒童和成人哮喘患者激素附加治療安全性比較中，其超敏反應(yīng),包括嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率均較低。奧馬珠單抗治療組(1.3%)和安慰劑治療組(1.5%)，因不良事件而退出治療的人數(shù)無(wú)明顯差異，兩組間報(bào)告任何不良反應(yīng)的患者數(shù)量相似；奧馬珠單抗組(5.0%)疑似與治療相關(guān)的不良反應(yīng)的總發(fā)生率高于安慰劑組(3.2%)，作者考慮主要是因?yàn)榕c安慰劑組相比，奧馬珠單抗組注射部位反應(yīng)(紅斑、瘙癢、腫脹、疼痛或硬結(jié))的發(fā)生率增加。針對(duì)于慢性蕁麻疹的治療，Giménez-Arnau[12]發(fā)表于2017年的專家述評(píng)認(rèn)為，奧馬珠單抗通常耐受性良好，不良反應(yīng)報(bào)告與已知的過(guò)敏性哮喘患者接受治療的一致。本研究顯示奧馬珠單抗總體不良反應(yīng)發(fā)生率9.93%，因不良反應(yīng)結(jié)束奧馬珠單抗治療者僅1例(1/33,3.03%)；速發(fā)型反應(yīng)以輕度為主(8/9，88.89%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。本研究中觀察到1例心臟早搏不良反應(yīng)，但后續(xù)治療后未再出現(xiàn)。奧馬珠單抗治療后出現(xiàn)心臟早搏不良反應(yīng)者較為少見，Rodrigo等[11]的系統(tǒng)回顧中亦發(fā)現(xiàn)4例心血管不良反應(yīng)(心絞痛、快速心律失常和心房顫動(dòng))，但均在安慰劑組，因此并沒有依據(jù)表明心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中1例心血管系統(tǒng)癥狀患者考慮為偶合反應(yīng)可能性大。

本研究未觀察到奧馬珠單抗治療后嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。2007年美國(guó)過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy of Allergy, Asthma & Immunology)和美國(guó)過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)學(xué)院執(zhí)行委員會(huì)(American College of Allergy, Asthma and ImmunologyExecutive)專門成立了奧馬珠單抗聯(lián)合工作組(Omalizumab Joint TaskForce，OJTF)，專門負(fù)責(zé)檢查奧馬珠單抗嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)及類嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[13]。聯(lián)合工作組使用Sampson等[14]提出的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(anaphylaxis)的定義，調(diào)查后得出結(jié)論，在2003年6月1日至2005年12月31日期間，有35例患者發(fā)生了41次與奧馬珠單抗給藥有關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。在同一時(shí)期接受奧馬珠單抗治療的39 510例患者中，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告率為0.09%，不到相近時(shí)段FDA報(bào)告的發(fā)生率(0.2%)的一半，且沒有需要插管的死亡或呼吸衰竭報(bào)告。其中78%的反應(yīng)發(fā)生在奧馬珠單抗前3個(gè)劑量?jī)?nèi)，44%的反應(yīng)發(fā)生在給藥后1 h以上，有些甚至發(fā)生在12 h以上[13]。

關(guān)于奧馬珠單抗嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的類型，在Limb等[15]確定的124例報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)作時(shí)間變化很大，從數(shù)分鐘到數(shù)天不等。約1/3的病例(n=43)在給藥30 min內(nèi)發(fā)生，另1/3發(fā)生在30 min到6 h之間，其余(n=33)在給藥后超過(guò)6 h出現(xiàn)，5%的病例(n= 6)超過(guò)24 h。7例患者在第四劑或更后續(xù)劑量出現(xiàn)癥狀，且出現(xiàn)時(shí)間延遲至注射后2 h或更長(zhǎng)時(shí)間。因嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)通常被認(rèn)為是一種對(duì)藥物的全身反應(yīng)，發(fā)生迅速，在某些情況下，可觀察到雙相反應(yīng)，第二相癥狀通常在最初事件發(fā)生后8 h內(nèi)出現(xiàn)。這124例奧馬珠單抗誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的延遲發(fā)作，與經(jīng)典的過(guò)敏反應(yīng)模式略有不同。其病理生理過(guò)程仍不清楚，可能有多種機(jī)制。藥代動(dòng)力學(xué)特征或許可以解釋癥狀延遲發(fā)作的原因。奧馬珠單抗作為皮下注射給藥，直到7至8 d后才達(dá)到峰值血清濃度。此外，奧馬珠單抗作為凍干粉末提供，通常需要15到20 min溶解，形成黏性溶液，不完全的溶解可能影響吸收并導(dǎo)致延遲反應(yīng)[15]。故也有學(xué)者認(rèn)為該類遲發(fā)型的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)仍應(yīng)當(dāng)歸于速發(fā)型超敏反應(yīng)中[6]。

本文3例遲發(fā)型不良反應(yīng)的患者中，2例為注射后4～5 h后出現(xiàn)全身泛發(fā)性蕁麻疹，其中1例因該不良反應(yīng)未再繼續(xù)治療，根據(jù)以上文獻(xiàn)理論，盡管按癥狀發(fā)生時(shí)間將其歸于遲發(fā)型反應(yīng)，但不排除發(fā)生機(jī)制與速發(fā)型不良反應(yīng)相關(guān)。

奧馬珠單抗由5%的小鼠多肽組成，理論上仍然存在出現(xiàn)針對(duì)小鼠序列發(fā)生IgE介導(dǎo)的速發(fā)型超敏反應(yīng)的可能。然而目前奧馬珠單抗引起速發(fā)型超敏反應(yīng)的機(jī)制并不完全清楚。經(jīng)典的IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)癥狀可從單純的皮膚癥狀到嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)過(guò)敏性休克，通常發(fā)生在至少一次給藥后，因?yàn)楸仨氃诜磻?yīng)發(fā)生前先進(jìn)行致敏[16-17]。在超敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)測(cè)定血清類胰蛋白酶水平升高表明肥大細(xì)胞脫顆粒，也可提示IgE介導(dǎo)的反應(yīng)的可能性[18]。

此外，本研究觀察到女性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性，但既往文獻(xiàn)中鮮有根據(jù)性別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，推測(cè)不良反應(yīng)可能不存在性別差異。本研究觀察到的性別差異可能與納入例數(shù)較少造成的偏差有關(guān)。

綜上所述，不論是過(guò)敏性哮喘或是慢性蕁麻疹患者，接受奧馬珠單抗治療時(shí)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，速發(fā)型不良反應(yīng)以輕度為主，安全性較高。但仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察及更大的樣本量全面評(píng)估奧馬珠單抗的長(zhǎng)期安全性，尤其是在國(guó)內(nèi)。