乙型病毒性肝炎的預(yù)后研究進(jìn)展

思廣慧，付婷，師玉卓，邵中軍，張維璐*，王新華*

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 730000；2空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系流行病學(xué)教研室，西安 710032)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的感染狀態(tài)可分為急性感染和慢性感染2種，其中90%急性感染在成年人中可自愈，而當(dāng)疾病發(fā)展為慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)，則病程較長，嚴(yán)重者會(huì)繼續(xù)發(fā)展為肝硬化或肝癌[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，約2.5億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[2,3]。西太平洋地區(qū)受影響人數(shù)最多，占全球慢性HBV感染的近70%[4]。目前我國一般人群HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)攜帶率為5.49%[5]，非洲HBsAg攜帶率約為8.83%[6]。HBV在全球各個(gè)國家均有流行，嚴(yán)重危及人民身體健康。中國作為一個(gè)乙肝大國，隨著乙肝疫苗的廣泛使用、人們意識(shí)的提高和抗病毒治療的規(guī)范化使用，HBV感染率有明顯的下降。然而，由于我國人口基數(shù)龐大，目前仍有約9 000萬例HBV感染者，其中約2 800萬人為慢性乙肝，每年約有26.3萬例死于HBV感染所致的肝硬化、肝癌等乙肝相關(guān)并發(fā)癥[7]。在現(xiàn)有的治療水平下，早期的預(yù)后判斷有利于改善患者長期的生存率，通過了解乙肝預(yù)后的影響因素，進(jìn)一步預(yù)防疾病進(jìn)展為肝硬化及肝癌，也有助于優(yōu)化醫(yī)療資源管理及運(yùn)用。本文擬簡要介紹慢性HBV感染自然史并詳細(xì)地歸納

總結(jié)乙肝預(yù)后的影響因素，不僅為臨床診療提供參考，也為科學(xué)制定HBV感染者管理政策提供依據(jù)。

1 慢性HBV感染分期

2017年版歐洲肝病學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床實(shí)踐指南》根據(jù)慢性HBV感染者有無HBV標(biāo)志物和肝病指標(biāo)，將其分為5期[8]：(1) 乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)陽性慢性HBV感染(免疫耐受期)；(2) HBeAg陽性慢性乙肝(免疫清除期或活動(dòng)期)；(3) HBeAg陰性慢性HBV感染(病毒低水平復(fù)制或無復(fù)制期)；(4) HBeAg陰性慢性乙肝(再活動(dòng)期)；(5) HBsAg陰性期(隱匿性感染)。因HBV的感染隨時(shí)都會(huì)變化發(fā)展，所以5個(gè)分期不一定在某一患者身上全部出現(xiàn)，也無先后順序，且各個(gè)時(shí)期的時(shí)間長短在不同的患者亦不相同[9]。

2 預(yù)后影響因素

影響HBV感染導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌的預(yù)后因素眾多，本文概述如下。

2.1 預(yù)后模型相關(guān)指標(biāo)

在眾多慢性乙肝隨訪研究中，大多采用Cox回歸模型對HBV慢性感染者的預(yù)后情況進(jìn)行多因素分析，經(jīng)分析得出疾病進(jìn)展的影響因素。因此，在肝硬化相關(guān)預(yù)后模型中，如改良 Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分系統(tǒng)與終末期肝病模型(model for the end-stage liver disease，MELD)，其納入分析的自變量包括是否存在肝性腦病、腹水、尿量的多少、總膽紅素、白蛋白的含量、凝血酶原時(shí)間是否延長、血清肌酐清除率、是否存在肝硬化病因(膽汁性/酒精性)等因素，均為乙肝肝硬化預(yù)后影響因素。其中白蛋白含量升高與存活期呈正相關(guān)關(guān)系，血膽紅素含量升高、血清甘膽酸含量升高、凝血酶時(shí)間延長、血肌酐濃度升高、患者出現(xiàn)腹水、肝性腦病的癥狀與存活期呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[10]。

在肝衰竭相關(guān)預(yù)后模型中，如Zheng等[11]利用242例急慢性乙肝肝衰竭患者的隊(duì)列數(shù)據(jù)構(gòu)建了邏輯回歸模型(logistic regression model,LRM)，確定模型中是否存在肝硬化、肝腎綜合征、白蛋白含量、HBeAg表達(dá)情況、凝血酶原活性以及年齡等為肝衰竭預(yù)后影響因素。ALPH-Q評分模型在年齡、肝硬化、肝性腦病、凝血酶原時(shí)間基礎(chǔ)上加入QT間期(反映心功能指標(biāo))，以上因素同樣影響乙肝肝衰竭預(yù)后[12]。另外，除乙肝外，其他肝病病史、凝血酶原時(shí)間延長、肺部并發(fā)感染、出現(xiàn)肝性腦病、入院后未接受正規(guī)抗病毒治療等，是乙肝肝衰竭患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[13]。

在肝癌預(yù)測模型中，如基于年齡、性別、HBV DNA拷貝數(shù)、核心啟動(dòng)子突變和肝硬化-肝癌指南(GAG-HCC)，慢性乙肝肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)評估(risk estimation for hepatocellular carcimoma in chronic hepatitis B,REACH-B)與肝硬度值相關(guān)肝癌風(fēng)險(xiǎn)評估(liver stiffness measurement HCC，LSM)中的年齡、性別、HBV DNA、核心啟動(dòng)子突變、血小板、肝硬度值等變量均為乙肝肝癌預(yù)后影響因素[14,15]。其中年齡>60歲、男性、肝硬度值>21 kPa、DNA病毒高復(fù)制、核心啟動(dòng)子突變是乙肝肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素[16]

2.2 抗病毒治療應(yīng)答

乙肝患者治療得當(dāng)與否直接決定患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后，有研究[17]對比恩替卡韋、阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者后的病毒應(yīng)答情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩替卡韋比阿德福韋酯治療代償期乙肝肝硬化用于在病毒學(xué)應(yīng)答及纖維化進(jìn)程抑制方面更具優(yōu)勢，且可積極降低遠(yuǎn)期不良結(jié)局發(fā)生率。鄢冬梅等[18]、盤錚等[19]均通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，用恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化可明顯改善肝功能，對血清學(xué)轉(zhuǎn)換和病毒轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。而余力等[20]通過比較替諾福韋與恩替卡韋治療慢性乙肝的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與恩替卡韋相比，替諾福韋可以更好地抑制HBV DNA復(fù)制，應(yīng)答效果更佳。

但是相比單一的抗病毒藥物的使用，部分聯(lián)合用藥對乙肝患者的預(yù)后更佳。如阿德福韋酯聯(lián)合國產(chǎn)重組人干擾素α-2b[21]、恩替卡韋片聯(lián)合阿德福韋酯膠囊[22]、替比夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊[23]等能有效改善慢性乙肝患者的臨床癥狀，預(yù)后良好，但是也存在不良反應(yīng)增多、價(jià)格昂貴、誘發(fā)多耐藥等問題[24]。因此聯(lián)合用藥還有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 心理健康狀況

由于乙肝具有傳染性等特殊性，導(dǎo)致HBV感染者在學(xué)習(xí)、生活等社會(huì)交往中產(chǎn)生一些心理負(fù)擔(dān)。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與乙肝患者病情有關(guān)的心理因素，例如疲勞、焦慮、抑郁等負(fù)性生活事件的發(fā)生，均會(huì)影響患者預(yù)后[25,26]。朱俊奎等[27]通過對314例慢性乙肝患者進(jìn)行3年的跟蹤隨訪及心理狀況調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心理障礙組病情好轉(zhuǎn)率明顯低于心理健康組(P<0.01)，心理障礙組肝癌、肝硬化發(fā)生率均明顯高于心理健康組(P<0.01和P<0.05)，認(rèn)為心理健康狀況對慢性乙肝患者的預(yù)后有一定的影響。

2.4 系統(tǒng)管理與護(hù)理干預(yù)

系統(tǒng)管理與護(hù)理干預(yù)都是從患者的飲食、生活、心理、用藥、衛(wèi)生方面給予全面的宣傳教育和干預(yù)管理。徐海元等[28]根據(jù)慢性乙肝隨訪系統(tǒng)管理工作流程對350例慢性乙肝患者進(jìn)行系統(tǒng)管理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪系統(tǒng)管理能有效提高患者的依從性，減少肝硬化及肝癌等疾病的發(fā)生。丁玉琴等[29]將慢性乙肝患者隨機(jī)分為常規(guī)組和護(hù)理組，出院后，常規(guī)組患者給予定期復(fù)查護(hù)理干預(yù)，對照組患者出院后在飲食、生活、心理、用藥、衛(wèi)生方面給予全面護(hù)理干預(yù)，6個(gè)月后，護(hù)理組患者肝功能恢復(fù)率達(dá)到94.87%，常規(guī)組恢復(fù)率為76.92%。因此，系統(tǒng)管理與護(hù)理干預(yù)可以幫助慢性乙肝患者更好地恢復(fù)肝功能，提高治療效果，預(yù)后效果顯著[30]。

2.5 其他

除以上因素外，另外一些其他預(yù)后相關(guān)影響因素還包括：(1)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)與肝臟組織炎癥程度密切相關(guān)[31]；(2)門靜脈血栓、炎癥反應(yīng)、B-型尿鈉肽、飲酒史、食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病為影響乙肝肝硬化預(yù)后危險(xiǎn)因素[32,33]；(3)甲胎蛋白、腫瘤分布、HBeAg陽性、HCC分期、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、糖尿病、TNM分期、圍手術(shù)期輸血、手術(shù)方式為乙肝相關(guān)性原發(fā)性肝癌的預(yù)后影響因素[34,35]；(4)HBeAg血清轉(zhuǎn)化：<30歲患者預(yù)后最佳，>40歲患者其肝硬化和HCC發(fā)生率顯著升高[36]。

3 總結(jié)

乙肝作為全球性的慢性感染性疾病，因其治療費(fèi)用昂貴、病死率高且預(yù)后差，給患者在身心和經(jīng)濟(jì)方面帶來雙重負(fù)擔(dān)。目前針對乙肝的治療和預(yù)后方面的大量研究發(fā)現(xiàn)，影響乙肝預(yù)后的因素眾多，多種因素綜合作用對乙肝預(yù)后判斷意義重大。臨床生化指標(biāo)可以評估乙肝預(yù)后是否良好，具有較好的預(yù)測價(jià)值；得當(dāng)?shù)目共《局委?、院?術(shù)后良好護(hù)理、適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)有助于改善乙肝患者的預(yù)后，改善其生存質(zhì)量。