孫榮昊，蔡永聰 綜述， 李超 審校

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 頭頸外科

作為頭頸部最常見惡性腫瘤，分化腺甲狀腺癌(diffentiatel thyroid carcinoma,DTC)近年來(lái)發(fā)病率上升迅速，故DTC外科規(guī)范化治療受到世界各國(guó)頭頸外科醫(yī)師的高度重視。經(jīng)過(guò)近10年的發(fā)展與探索，目前國(guó)內(nèi)DTC的治療已經(jīng)逐漸走向規(guī)范化、個(gè)體化、精準(zhǔn)化，雖然美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association,ATA)最新版本指南[1]在2015年進(jìn)行了更新，但其規(guī)范化治療中的爭(zhēng)議問(wèn)題頗多，筆者借此文淺談分化型甲狀腺癌外科治療領(lǐng)域的新動(dòng)向，并結(jié)合2015版ATA指南淺談自己的體會(huì)，望與同道分享。

1 DTC的分子標(biāo)志物檢測(cè)及術(shù)前相關(guān)檢查

分子病理層面的檢測(cè)對(duì)DTC的診斷、治療和判斷預(yù)后均具有極其重要的價(jià)值。Johns Hopkins醫(yī)院的Ralph P.Tufano教授闡述了一項(xiàng)包含來(lái)自9個(gè)國(guó)家的2 470名甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)患者的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，他指出BRAF V600E基因突變與PTC的復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜外浸潤(rùn)和腫瘤分期密切相關(guān)，突變陽(yáng)性患者以上4項(xiàng)臨床事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是陰性患者的1.93、1.32、1.71和1.70倍[2]。來(lái)自Helen F.Graham腫瘤中心的Robert L.Witt教授在講座中進(jìn)一步提出PTC中存在70%的BRAF和RAS點(diǎn)突變或RET/PTC重排，其中BRAF點(diǎn)突變的檢出率高達(dá)45%，且特異性良好，而甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)中亦存在近70%的RAS點(diǎn)突變或PAX8/PPARγ重排，所有這些基因的改變將激活有絲分裂蛋白激酶通路，從而影響DTC的發(fā)生與演進(jìn)[3]。他主張?jiān)谛g(shù)前進(jìn)行BRAF、RAS、RET/PTC和PAX8/PPARγ基因的單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)，原因有三：其可幫助明確細(xì)針細(xì)胞學(xué)穿刺(fine needle aspiration cytology,FNAC)不能明確的20%～30%甲狀腺結(jié)節(jié)(thyroid nodule,TN)性質(zhì)，從而減少不必要的診斷性腺葉切除；幫助制定個(gè)體化的手術(shù)方案和術(shù)后治療，減少全切率；提高FTC的診斷特異性。而在2015年ATA指南[1]中也首次將分子病理標(biāo)記物加入風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)中，提出在全面考慮臨床病理和超聲特征后建議行BRAF基因突變或7-基因突變(BRAF、RAS、RET/PTC，PAX8/PPARγ)的檢測(cè)。同時(shí)Witt教授也提出術(shù)前在超聲引導(dǎo)下對(duì)可疑病變部位進(jìn)行針對(duì)性FNAC能夠提高細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，新版ATA指南[1]中也尤其強(qiáng)調(diào)對(duì)超聲懷疑的最小直徑>8～10mm的淋巴結(jié)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，并且推薦將術(shù)前增強(qiáng)CT/MRI作為彩超的補(bǔ)充檢查，對(duì)侵襲性腫瘤、多發(fā)性病變和較大的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)做進(jìn)一步評(píng)估。以色列的Shlomo Merchavy教授就4D MRI這一新穎的術(shù)前影像檢查手段的革新進(jìn)行了介紹，并對(duì)其在甲狀旁腺的定位方面的作用進(jìn)行了詳細(xì)論述，給筆者留下了較深印象。

2 DTC的手術(shù)實(shí)施與原發(fā)病灶處理

每一次成功的手術(shù)實(shí)施都是以良好的醫(yī)患溝通為前提，2015版ATA指南[1]尤其強(qiáng)調(diào)：圍手術(shù)期最為重要且不可忽視的環(huán)節(jié)是與患者的正確溝通、告知、評(píng)價(jià)。Georgia醫(yī)學(xué)院的David J. Terris教授就此問(wèn)題發(fā)表了自己的意見，他認(rèn)為一個(gè)合格的外科醫(yī)師應(yīng)該具備將術(shù)前準(zhǔn)備、具體手術(shù)方式、術(shù)后護(hù)理以及病理評(píng)價(jià)等所有相關(guān)信息如實(shí)正確的呈現(xiàn)給患者的能力，有效的外科治療是建立在醫(yī)患共同合作的基礎(chǔ)之上的，醫(yī)生的決定應(yīng)該充分考慮患者的意愿，這一點(diǎn)尤其值得國(guó)內(nèi)同行注意。Terris還根據(jù)目前美國(guó)醫(yī)療的具體環(huán)境，提倡經(jīng)過(guò)合理的篩選和嚴(yán)格的術(shù)后護(hù)理，多數(shù)DTC手術(shù)能夠在門診安全有效的完成從而提高周轉(zhuǎn)率，其所在機(jī)構(gòu)歷時(shí)6年納入1 311例患者的對(duì)比研究顯示：門診甲狀腺手術(shù)量從2006年的59.7%逐年上升至2013年的92.3%；門診手術(shù)者(0.9%)的再次手術(shù)率比住院手術(shù)者(3.2%)更低；隨著門診手術(shù)量的上升并發(fā)癥率并沒有明顯變化[4]。筆者認(rèn)為考慮到諸如術(shù)后出血等致命性并發(fā)癥的存在，對(duì)門診手術(shù)還是應(yīng)該持謹(jǐn)慎態(tài)度，如美國(guó)其他學(xué)者建議的3天住院手術(shù)方案也許更佳[5]。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展成果惠及醫(yī)療，除傳統(tǒng)開放式手術(shù)方式不斷提高外，腔鏡手術(shù)與機(jī)器人手術(shù)也相繼問(wèn)世并應(yīng)用于臨床。Terris認(rèn)為腔鏡手術(shù)是安全有效的，他團(tuán)隊(duì)經(jīng)手的260例腔鏡手術(shù)患者中暫時(shí)性喉返神經(jīng)(recurrent laryngeal nerve,RLN)損傷和低鈣血癥的發(fā)生率僅為3.8%和2.3%，僅1名患者出現(xiàn)蜂窩組織炎，與傳統(tǒng)開放手術(shù)18.5%的總并發(fā)癥率相比，其6.5%的發(fā)生率更低[6]。相反，盡管機(jī)器人手術(shù)已經(jīng)在北美獲得許可，但Terris卻認(rèn)為現(xiàn)在應(yīng)該考慮暫緩，他認(rèn)為諸如：哪些患者能夠從機(jī)器人手術(shù)中獲益，哪些醫(yī)師具備開展該手術(shù)的資格，在大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用是否應(yīng)該受到一定限制，諸如臂叢神經(jīng)功能障礙等潛在并發(fā)癥的評(píng)估如何等問(wèn)題在臨床全面開展之前必須明確。盡管如此，大會(huì)中的多數(shù)學(xué)者還是推崇機(jī)器人手術(shù)的，David M. Cognetti教授在他的講座中就明確支持經(jīng)口實(shí)施機(jī)器人手術(shù)，認(rèn)為其安全有效。Arkansas大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Brendan C.Stack教授更是通過(guò)自己的一項(xiàng)meta分析研究結(jié)果闡明機(jī)器人甲狀腺切除術(shù)是微創(chuàng)、安全、可行的，與傳統(tǒng)的開放式手術(shù)和腔鏡手術(shù)相比，僅手術(shù)時(shí)間有所延長(zhǎng)，平均43.5分鐘，但并發(fā)癥率并無(wú)明顯差異[7]。

對(duì)于原發(fā)灶處理的術(shù)式選擇，美國(guó)同行還是強(qiáng)調(diào)應(yīng)以臨床分期和風(fēng)險(xiǎn)分層為基礎(chǔ)進(jìn)行個(gè)體化的選擇。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)的Ashok R. Shaha教授強(qiáng)調(diào)甲狀腺外科醫(yī)師不但在手術(shù)方面需要加強(qiáng)專門的內(nèi)分泌外科培訓(xùn)，還需強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療的思維，既要做到合理治療，也要避免過(guò)度治療。他認(rèn)為原發(fā)灶的切除范圍要積極參照指南，尤其應(yīng)該注意2015版ATA指南[1]較2009版對(duì)全切術(shù)的指征作了明顯修訂，提出對(duì)于腫瘤直徑>4cm、包膜外浸(T4期)、確切淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)、確切遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)的高危組患者推薦采用。筆者認(rèn)為從全切指征中原發(fā)灶體積的臨界值從過(guò)去直徑>1cm改為>4cm可見，盡管全切術(shù)有利于后續(xù)放射性碘131(radioactive iodine,RAI)消融術(shù)和促甲狀腺激素(thyroidstimulating hormone, TSH)抑制治療，但美國(guó)就原發(fā)灶切除范圍的觀點(diǎn)已由過(guò)去的激進(jìn)轉(zhuǎn)向趨于保守，這一變化大體是考慮到全切術(shù)后并發(fā)癥率明顯升高[8]，權(quán)衡利弊后作出的決定，西方國(guó)家的觀念正向亞洲靠攏，直徑>4cm與我國(guó)指南推薦一致[9]。但Shaha教授仍提醒大家所謂的全切并不意味能夠沿甲狀腺包膜以外做所有腺體的真正全切，因?yàn)槌鲇趯?duì)旁腺的保護(hù)，甲狀腺背膜及部分腺體常有保留，故全切術(shù)后序貫進(jìn)行RAI等輔助治療仍十分必要。新版指南[1]同時(shí)指出腫瘤直徑<1cm的低危組患者初次手術(shù)行單側(cè)腺葉切除即可，但就腫瘤直徑介于1～4cm的cN0患者，術(shù)式的選擇卻模棱兩可，MSKCC頭頸外科利用回顧性分析比較了這部分患者采用兩種不同術(shù)式后在長(zhǎng)期生存率、復(fù)發(fā)率、局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的差異，結(jié)果顯示[10]腺葉加峽葉切除術(shù)和全切術(shù)的遠(yuǎn)期效果相似，而前者能保留部分腺體避免患者術(shù)后終身需要甲狀腺激素替代治療，能最大限度的減少過(guò)度治療的發(fā)生，因此Shaha推薦對(duì)于良好病理亞型的低、中危組患者行腺葉加峽葉切除術(shù)。

3 DTC的頸部淋巴結(jié)處理

近年來(lái)，DTC頸部淋巴結(jié)清掃(lymph node dissection,LND)的適應(yīng)癥與清掃范圍等問(wèn)題逐漸成為臨床爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。目前世界各大指南[11]在頸側(cè)LND應(yīng)用的觀點(diǎn)基本保持一致：對(duì)頸側(cè)區(qū)cN0患者行預(yù)防性LND不被推薦，僅推薦對(duì)頸側(cè)區(qū)cN1的患者施行治療性LND[11]。Stack教授在會(huì)中談?wù)摿俗约簩?duì)側(cè)頸LND的認(rèn)識(shí)，他鼓勵(lì)在術(shù)前充分利用彩超等現(xiàn)代檢查儀器行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)價(jià)，更推薦采用FNAC獲得定性結(jié)果；考慮到預(yù)防性LND對(duì)于無(wú)病生存率和復(fù)發(fā)率并無(wú)顯著影響[12]，故其對(duì)此持保留態(tài)度；而治療性LND有確切的臨床價(jià)值，LND范圍應(yīng)該至少包括IIa，III，IV和Vb區(qū)[13]。然而，在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(central neck dissection, CND)，尤其是cN0患者行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(prospective central neck dissection,pCND)的適應(yīng)證上各國(guó)指南[11]卻爭(zhēng)議明顯，總體來(lái)說(shuō)西方國(guó)家的態(tài)度較為保守，而亞洲國(guó)家相對(duì)激進(jìn)。筆者前期的meta分析研究評(píng)估了CND對(duì)DTC的治療價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)施行CND可能降低DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)增加了總并發(fā)癥及低鈣血癥的發(fā)生率，而對(duì)喉返神經(jīng)麻痹無(wú)明顯影響[14]，故筆者認(rèn)為CND是把雙刃劍，有利有弊，應(yīng)該充分考慮每個(gè)患者的具體情況、疾病分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層結(jié)果，盡量遵循分層個(gè)體化治療的趨勢(shì)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。來(lái)自Harvard醫(yī)學(xué)院的Gregory W. Randolph教授談及2015版ATA指南[1]時(shí)指出新版指南在CND的適應(yīng)證上變化不大，推薦對(duì)于中央?yún)^(qū)cN1患者施加治療性CND；而對(duì)于中央?yún)^(qū)cN0患者，早期(T1和T2)的低危者單純行甲狀腺切除已經(jīng)足夠，僅建議對(duì)局部晚期(T3和T4)、存在側(cè)頸轉(zhuǎn)移(cN1b)或后續(xù)治療需要者考慮給予pCND(單側(cè)或雙側(cè))。以色列的Avi Khafif教授更是對(duì)CND的細(xì)節(jié)問(wèn)題發(fā)表了自己的看法，其指出同側(cè)頸靜脈角和氣管旁的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，并且這兩處非常容易出現(xiàn)隱秘性轉(zhuǎn)移，而有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師行CND后的并發(fā)癥率較低，故其認(rèn)為進(jìn)行同側(cè)的CND是必要的。Khafif教授進(jìn)一步談及近期的一項(xiàng)研究，在以環(huán)狀軟骨為界將氣管旁區(qū)分為上下兩區(qū)后，對(duì)31側(cè)DTC的氣管旁淋巴結(jié)進(jìn)行了連續(xù)性清掃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上區(qū)的手術(shù)標(biāo)本中并沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，甚至未見正常淋巴結(jié)組織，而所有轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)或正常淋巴結(jié)組織都集中于下區(qū)，故他認(rèn)為CND時(shí)，下區(qū)必須常規(guī)徹底清掃，而常規(guī)對(duì)上區(qū)進(jìn)行清掃值得商榷[15]。

4 DTC術(shù)后主要并發(fā)癥的預(yù)防和應(yīng)對(duì)措施

面對(duì)術(shù)后并發(fā)癥，外科醫(yī)師應(yīng)該全面認(rèn)識(shí)，高度重視，防勝于治為基本策略。新版ATA指南[1]強(qiáng)調(diào)外科醫(yī)師應(yīng)隨時(shí)與患者以及后續(xù)治療的各經(jīng)治醫(yī)師之間保持及時(shí)有效的信息溝通。針對(duì)RLN損傷的防治，指南[1]推薦所有患者術(shù)前接受發(fā)音功能檢查，包括患者的主觀感受和醫(yī)生所作的客觀評(píng)估；而對(duì)于術(shù)前功能發(fā)音存在異常、腫瘤向后侵襲甲狀腺后被膜、伴有廣泛頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或曾接受頸后上胸部手術(shù)等可能增加RLN損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前推薦喉鏡檢查；值得注意的是新版指南[1]明確指出主動(dòng)解剖與被動(dòng)規(guī)避RLN相比，前者RLN損傷概率更低，故推薦術(shù)中主動(dòng)解剖顯露RLN，但會(huì)中Tufano教授提醒各位，采用超聲刀進(jìn)行神經(jīng)解剖時(shí)，其工作的安全距離是1毫米，并且冷卻時(shí)間應(yīng)該超過(guò)10秒[16]。同時(shí)新版指南[1]還首次提出在解剖甲狀腺上極時(shí)應(yīng)盡量在可視下解剖保護(hù)喉上神經(jīng)外支(external branch of the superior laryngeal nerve, EBSLN)，操作上應(yīng)緊貼甲狀腺包膜，最好骨骼化甲狀腺上極血管[17], 盡可能避免EBSLN損傷。必要時(shí)可采用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀(intraoperative neural monitoring, IONM)輔助EBSLN解剖，來(lái)自Harvard醫(yī)學(xué)院的Claudio R. Cernea教授提示IONM在用于確認(rèn)EBSLN時(shí)，超過(guò)80%的病例能夠觀察到1～2毫安的肌電信號(hào)的改變，并且指出胸骨甲狀肌喉端是定位EBSLN的重要解剖標(biāo)志[18]。但與過(guò)去相比，西方國(guó)家不再一味強(qiáng)調(diào)IONM在神經(jīng)保護(hù)上的作用。

當(dāng)談及低鈣血癥防治時(shí)，Tufano教授強(qiáng)調(diào)術(shù)后甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)水平對(duì)癥狀性低鈣血癥的預(yù)測(cè)作用，他報(bào)告術(shù)后PTH水平每升高10pg/mL，癥狀性低鈣血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將下降43%[19]。然而，Cernea教授卻指出與術(shù)后PTH相比，術(shù)后第一天清晨鈣離子水平測(cè)定更加高效且經(jīng)濟(jì)，其對(duì)術(shù)后低鈣血癥預(yù)測(cè)的敏感性達(dá)到45.6%，特異性近88.9%，準(zhǔn)確性為76.7%[20]。來(lái)自Boston大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的J. Pieter Noordzij教授建議術(shù)后常規(guī)給予口服鈣劑支持，這樣有利于減少低鈣血癥的發(fā)生率，從而縮短住院時(shí)間；另外術(shù)后維生素D3的補(bǔ)充，應(yīng)基于低鈣血癥是否由維生素缺乏引起，故其推薦術(shù)前進(jìn)行維生素D水平的測(cè)定[21]。Jason C. Nellis教授還進(jìn)一步指出血鎂與血鈣水平存在共同的變化趨勢(shì)，伴有低血鎂的部分低鈣血癥患者可以通過(guò)靜脈補(bǔ)充鎂劑糾正低鈣癥狀。2015版指南[1]也在手術(shù)操作上強(qiáng)調(diào)術(shù)中應(yīng)盡量保留甲狀旁腺及其血供，為了達(dá)到這一預(yù)期，筆者認(rèn)為術(shù)中所有的操作應(yīng)輕柔，進(jìn)行精細(xì)化甲狀腺被膜解剖，尤其注意甲狀旁腺最易出現(xiàn)的甲狀腺背面與甲狀軟骨下角水平處和下極外側(cè)近甲狀腺下動(dòng)脈入腺體周圍[22]。

5 DTC規(guī)范化管理其他相關(guān)焦點(diǎn)問(wèn)題

與DTC規(guī)范化外科治療相關(guān)的一些焦點(diǎn)問(wèn)題也在2015版ATA指南[1]中進(jìn)行了解釋。例如妊娠期DTC的管理，指南建議妊娠早期細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(fine needle aspiration cytology,FNAC)證實(shí)的DTC可以通過(guò)超聲檢查進(jìn)行密切隨訪；倘若在妊娠24至26周之前明確診斷，如若腫瘤保持穩(wěn)定則應(yīng)在產(chǎn)后接受手術(shù)，而一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤迅速生長(zhǎng)，或超聲懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，應(yīng)該考慮在妊娠后期進(jìn)行手術(shù)；妊娠后期發(fā)現(xiàn)腫瘤，則應(yīng)盡量在產(chǎn)后接受手術(shù)；FNAC可疑或確診的DTC孕婦，建議TSH控制在0.1～1.0nU/L。對(duì)于需要二次手術(shù)的高危組DTC患者，指南推薦行甲狀腺全切術(shù)，如果淋巴結(jié)受侵，還推薦同期行治療性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。值得一提的是本次大會(huì)還特別強(qiáng)調(diào)了兒童DTC規(guī)范化管理的重要性，并進(jìn)行了專題討論?？傮w而言，通過(guò)本次參會(huì)，筆者深切的感受到在當(dāng)今DTC發(fā)病率明顯遞增的大背景下，外科醫(yī)師渴望對(duì)DTC實(shí)現(xiàn)更為科學(xué)規(guī)范化管理的愿望愈發(fā)強(qiáng)烈，許多學(xué)者為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)做出了巨大努力，2015版ATA指南對(duì)許多外科相關(guān)熱點(diǎn)爭(zhēng)議問(wèn)題進(jìn)行了新的解釋或修改，它的推出無(wú)疑將進(jìn)一步推動(dòng)甲狀腺外科更好更快發(fā)展，使更多的DTC患者從規(guī)范化的分層個(gè)體化治療中獲益。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：全部作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。