周三華 朱寶生

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院、昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院、云南省第一人民 醫(yī)學(xué)遺傳科，云南 昆明650032)

β地中海貧血(β-thalassemia，簡稱β地貧)是由β珠蛋白基因突變引起的遺傳性血液疾病，這種疾病會(huì)導(dǎo)致血紅蛋白的濃度降低而貧血。β地貧患者數(shù)量極大，全球接近30萬例，影響最大的地區(qū)是非洲、南亞、東南亞和中東，特別是地中海沿岸地區(qū)[1]。目前，全球β地貧已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了889種突變類型(http:∥globin.cse.psu.edu/)，我國已發(fā)現(xiàn)超過60種β珠蛋白基因突變[2]。這些突變會(huì)使得β珠蛋白合成減少(β+)甚至不產(chǎn)生(β0)，導(dǎo)致無效紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致貧血和鐵代謝異常[3]。而且β地貧患者生成的無效紅細(xì)胞擴(kuò)張可導(dǎo)致骨骼畸形和骨密度降低[4]。β地貧最為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)為輸血依賴性，此類患者需要長期輸血才能存活，而且還需要預(yù)防因此導(dǎo)致的各類并發(fā)癥[5]。由上可知，β地貧對患者的骨骼肌肉系統(tǒng)影響非常大，研究表明，最為常見的臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛和腰痛[6]。另外β地貧還可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨性關(guān)節(jié)炎(扁平椎)、脊柱后凸和生長緩慢等嚴(yán)重表現(xiàn)[7]。

風(fēng)濕病是一組以侵犯關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管及有關(guān)軟組織或結(jié)締組織為主的疾病。通常我們將風(fēng)濕病主要分為3種：以關(guān)節(jié)炎為主的風(fēng)濕病、與感染相關(guān)的以及彌漫性結(jié)締組織疾病。本文已收集到國內(nèi)外相關(guān)的β地貧患者并發(fā)風(fēng)濕病的一些臨床表現(xiàn)及其相關(guān)遺傳咨詢的材料，作歸類整理介紹如下[8]。

1 炎性關(guān)節(jié)炎

1.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatic arthritis，RA) 是血紅蛋白病患者的常見臨床問題[9]。RA是一種病因不明的自身免疫性疾病，我國患病率約為0.32%～0.36%，主要表現(xiàn)為對稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎[10]。許多研究報(bào)道稱，血紅蛋白病會(huì)使得RA患病率增加，如β地貧，其關(guān)聯(lián)可歸因于遺傳因素[11]。如在少數(shù)病例報(bào)告中，鐮狀細(xì)胞貧血患者已經(jīng)發(fā)展為RA并伴有嚴(yán)重的破壞性關(guān)節(jié)病[12]。另外楊闊等人[13]也曾用中醫(yī)理論做過此類型病例的介紹。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹癥”范疇，多由正氣不足，復(fù)感風(fēng)、寒、濕、熱等病邪引起。地中海貧血屬于中醫(yī)“童子勞”、“虛勞”等范疇，多因先天稟賦不足，精血不充所致[13]。由于自身貧血先天正氣不足而引起這一痹癥，這也在另一方面說明了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與β地貧的一定關(guān)聯(lián)性。

1.2 骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 指由多種因素引起關(guān)節(jié)軟骨纖維化、皸裂、潰瘍和脫失而導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病[14]。過去，在發(fā)明有效的螯合藥物之前，地中海貧血患者中主要提及的便是OA[15]。

1.2.1 鐵過載相關(guān)的關(guān)節(jié)炎 Camacho 等人[16]曾報(bào)道研究鐵代謝的遺傳控制基因敲除(Hfe-KO)小鼠在手術(shù)后表現(xiàn)出全身鐵超負(fù)荷和膝關(guān)節(jié)滑膜中鐵積累增加，在手術(shù)后8周，Hfe-KO小鼠的組織學(xué)OA評分顯著更高，且脛骨近端的微CT研究顯示軟骨下骨量增加，小梁厚度增加，該研究結(jié)果表明滑膜鐵的超負(fù)荷在OA中有明確的促進(jìn)作用。

1.2.2 去鐵酮相關(guān)關(guān)節(jié)病 許多β地貧患者依賴輸血存活，因此會(huì)通過螯合療法進(jìn)行去鐵治療。研究報(bào)道，鐵螯合劑去鐵酮片在鐵負(fù)荷的患者減少組織的鐵儲(chǔ)備，去鐵酮治療后，β地貧患者的關(guān)節(jié)病發(fā)病率增加[17,18]。Kellenberger等人[19]研究了14例接受去鐵酮治療的β地貧患者的膝關(guān)節(jié)X線和MRI表現(xiàn)。在治療過程中，64%(9名)患者出現(xiàn)膝蓋關(guān)節(jié)痛，影像顯示86%(11名)的患者出現(xiàn)異常，包括關(guān)節(jié)積液、軟骨下骨不規(guī)則和髕骨斷裂[19]。無獨(dú)有偶，Chand等人[20]報(bào)道去鐵酮治療的β地貧患者骺軟骨和軟骨下骨的改變。另外Levin等人[21]運(yùn)用MRI檢測骨髓中的鐵沉積，并得出結(jié)論：輸血但未進(jìn)行螯合治療的患者在整個(gè)中軸骨骼和外周肢體骨骼中都有鐵沉積，而在進(jìn)行螯合治療的患者中鐵沉積主要位于中軸骨骼。

1.3 晶體性關(guān)節(jié)炎晶體性關(guān)節(jié)炎 又稱為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。盡管血尿癥中高尿酸血癥頻繁發(fā)生，但臨床痛風(fēng)并不是時(shí)常出現(xiàn)。1959年，Talbott[22]發(fā)表了21例繼發(fā)于血液病的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的綜合性綜述，然而，沒有任何受試者患有地中海貧血，只提及發(fā)現(xiàn)少數(shù)地中海貧血患者有痛風(fēng)表現(xiàn)。在2010年，Singh等人[23]報(bào)告了1例40歲男性中間型地中海貧血患者，他的手和腳有慢性關(guān)節(jié)炎病史，實(shí)驗(yàn)室血液化學(xué)顯示為明顯的高尿酸血癥，活檢確診為痛風(fēng)。2015年，Gupta等[24]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，患有純合性鐮狀細(xì)胞病表型，高尿酸、低血紅蛋白和腎功能差的患者存在痛風(fēng)的高風(fēng)險(xiǎn)，并且當(dāng)出現(xiàn)急性單關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)疼痛時(shí)應(yīng)引起重視，應(yīng)要求進(jìn)行風(fēng)濕病咨詢。

1.4 關(guān)節(jié)積液 關(guān)節(jié)積液常繼發(fā)于非炎癥過程，是由于關(guān)節(jié)表面的血管阻塞而導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。在β地貧患者中，關(guān)節(jié)積液常與去鐵酮相關(guān)的關(guān)節(jié)病有關(guān)[19]。2013年，Prakash和Pandey報(bào)告了3例重型β地貧患者的貧血病，這三名患者都有接受輸血螯合療法，其中有一例出現(xiàn)右側(cè)髖關(guān)節(jié)積液[25]。

1.5 骨質(zhì)疏松與骨折 β地貧相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥是一種多因素和復(fù)雜的疾病，不同的獲得性和遺傳因素參與其發(fā)病機(jī)制。這些因素通過抑制成骨細(xì)胞活性和增加破骨細(xì)胞功能而引起骨重塑的不平衡，從而導(dǎo)致骨丟失，增加了的骨折風(fēng)險(xiǎn)[26]。有研究表明，在β地貧患者的破骨細(xì)胞中，抗酒石酸酸性磷酸酶的表達(dá)與股骨和腰椎骨密度呈負(fù)相關(guān)[27]。同樣有報(bào)道發(fā)現(xiàn)β地貧綜合征中低骨密度的現(xiàn)象，且骨折和骨痛的患病率很高[28]。在蘇弘薇等人對81例患者調(diào)查結(jié)果顯示，9.76%(8人)患者表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松，28.4% (23人)患者骨量減少。其中這些患者骨質(zhì)疏松最早發(fā)生在5歲，骨量減少最早發(fā)生在4歲[29]。Vogiatzi等人[30]也報(bào)道過31例β地貧患者中骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)66%，骨量減少癥患者為16.1%。這項(xiàng)研究得出的結(jié)論是β地貧相關(guān)的生理性慢性變化及其治療是導(dǎo)致骨量不足的原因。Baldini等人[31]研究的124例β地貧患者的骨量與骨質(zhì)量評估中，β地貧會(huì)對骨的質(zhì)量和數(shù)量產(chǎn)生負(fù)面影響，尤其是隨著患者年齡的增長影響會(huì)加大。

2 膿毒性關(guān)節(jié)炎

Rao等報(bào)道過β地貧患者中出現(xiàn)過膿毒性關(guān)節(jié)炎，是由于革蘭陰性伯克霍爾德菌(Burkholderiapseudomallei)引起的類鼻疽病感染所致[32]。Behera等人[33]也曾報(bào)道1例7歲重型β地貧患兒創(chuàng)傷后引起的化膿性關(guān)節(jié)炎，作者推斷可能與重型地中海貧血導(dǎo)致免疫功能低下有關(guān)，從而促進(jìn)沙門菌侵襲關(guān)節(jié)。Konstantopoulos等人[34]描述過1例33歲患有鐮刀型細(xì)胞貧血癥(sickle cell disease, SCD)與地貧的男性病例，其表現(xiàn)為厭氧菌脆弱擬桿菌在其膝部引發(fā)了炎癥，這是SCD與β地貧患者首例報(bào)告的厭氧菌引發(fā)的關(guān)節(jié)炎病例。Kuo等人[35]報(bào)道了一例9歲的地貧患者化膿性關(guān)節(jié)炎。

3 彌漫性結(jié)締組織病

彌漫性結(jié)締組織病(connective tissue diseases, CTD)，以前稱為膠原血管疾病，是一組涉及多個(gè)慢性炎癥的自身免疫性疾病。有研究證實(shí)在11p15.5附近的β珠蛋白基因座附近，存在與β地貧相關(guān)的自身免疫易感性相匹配的特異性免疫基因。此外，這種β地貧的雜合子突變可以改變血紅蛋白的表達(dá)及其合成比率。所以血紅素與抑制炎癥的中性粒細(xì)胞遷移密切相關(guān)，因此它們的合成減少可能使β地貧雜合子更易于發(fā)生自身免疫系統(tǒng)疾病[36]。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，其常見表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛和肌痛。少量報(bào)道β地貧雜合子中SLE的發(fā)病率降低。然而，如果兩個(gè)現(xiàn)象都存在，則SLE表現(xiàn)更為嚴(yán)重[36]。

4 β地貧患者并發(fā)風(fēng)濕病的遺傳咨詢或孕前咨詢

雖然目前沒有確切的證據(jù)表明β地貧患者并發(fā)風(fēng)濕病的產(chǎn)前診斷差異，但是當(dāng)懷孕是預(yù)期的事件時(shí)，風(fēng)濕性疾病通常會(huì)影響女性。多年來，已建議患有潛在嚴(yán)重系統(tǒng)性自身免疫性疾病的女性不要急于懷孕，在風(fēng)濕病得到控制之前不應(yīng)該考慮懷孕。在嘗試懷孕之前，每個(gè)女性的風(fēng)濕性疾病應(yīng)該在至少3～6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)得到很好的控制。只要藥物對胎兒無害，患者應(yīng)該繼續(xù)使用藥物以降低疾病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[37]。有研究表明：雖然自身免疫性疾病不會(huì)影響生育能力，但患有自身免疫性疾病的婦女可能會(huì)比沒有這種疾病的婦女經(jīng)歷更復(fù)雜的孕育歷程。妊娠合并這些疾病對妊娠和疾病都有很大的影響，研究發(fā)現(xiàn)這些患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率很高。因此β地貧患者并發(fā)風(fēng)濕病的女性尤其需要進(jìn)行孕前咨詢，以解釋所涉及的風(fēng)險(xiǎn)以及在懷孕前控制疾病的必要性[38]。

5 β地貧患者并發(fā)風(fēng)濕病機(jī)制研究

雖然文獻(xiàn)中很少能確切地描述β地貧特征與風(fēng)濕性疾病之間的關(guān)系，但科學(xué)在進(jìn)步，研究也在逐漸的深入。有研究證實(shí)在11p15.5附近的β珠蛋白基因座附近，存在與地中海貧血性狀相關(guān)的自身免疫易感性相匹配的特異性免疫基因，導(dǎo)致了它們之間存在一定的發(fā)病關(guān)聯(lián)。并且有結(jié)果顯示作為β地貧患者常用藥物的內(nèi)阿片肽也可能會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性免疫性疾病[36]。藥理學(xué)研究提供的證據(jù)表明鐵螯合劑通過減少破骨細(xì)胞活性來消除骨質(zhì)疏松癥這一作用，雖然鐵螯合療法是否能夠恢復(fù)人體骨骼健康需要進(jìn)一步研究，但是為β地貧患者提供了一個(gè)治愈有可能出現(xiàn)的并發(fā)癥的希望和可靠保障[31]。

6 小結(jié)

β地貧患者有著龐大的數(shù)量、極廣的分布以及極其繁多的突變種類，對其診斷和治療是必不可少的。關(guān)于β地貧的并發(fā)癥風(fēng)濕病，對并發(fā)癥的了解有助于醫(yī)師對患者的準(zhǔn)確治療，以及患者治療期間生活質(zhì)量的提高。對風(fēng)濕病家族史的地貧生育高風(fēng)險(xiǎn)孕婦就更需要做好產(chǎn)前診斷和多學(xué)科診療，避免生育重型或中間型地貧合并風(fēng)濕病的患兒，并幫助孕婦減少可能出現(xiàn)的其他并發(fā)癥。隨著研究的深入，β地貧與風(fēng)濕病的發(fā)病相關(guān)性還有待進(jìn)一步考證，有望為臨床治療提供更加豐富全面且準(zhǔn)確的治療手段，給β地貧合并風(fēng)濕病的患者帶來福音。