唐洪波 綜述，梁俊琴審校

830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院(唐洪波)；830002 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 皮膚科(梁俊琴)

皮膚癌是白種人中最常見(jiàn)的癌癥形式之一，占所有診斷癌癥的4%～5%，并且這一數(shù)字仍在不斷上升[1]。皮膚癌大致分為兩類：非黑色素瘤皮膚癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)和黑素瘤。最常見(jiàn)的NMSC是基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和光化性角化病(actinic keratosis，AK)[2]，其中BCC和SCC分別占 NMSC的 70%和 25%[3]。NMSC 具有不同的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力，BCC 和 SCC 都有良好的預(yù)后，尤其是在發(fā)病早期就能檢出并予以治療的情況下。BCC惡性程度低，局部侵襲、組織破壞、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的能力有限；而SCC的可變轉(zhuǎn)移率為0.1%～9.9%，占NMSC死亡人數(shù)的75%[4]。目前手術(shù)切除仍然是首選治療方法，其他很多替代方法可用于治療 NMSC，包括光動(dòng)力療法、冷凍療法、局部外用5%咪喹莫特和3%雙氯芬酸鈉[5]，但是這些治療方法在受NMSC影響的區(qū)域(如嘴唇和臉部)或多或少都影響美學(xué)效果。皮膚癌的主要類型都與紫外線輻射相關(guān)，紫外線輻射導(dǎo)致DNA損傷和基因突變，隨后導(dǎo)致皮膚癌，因此應(yīng)以預(yù)防紫外線輻射為主[6]。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)紫外線致NMSC的作用機(jī)制作一綜述。

1 紫外線的特性

皮膚作為機(jī)體的第一道屏障，最先接觸到各種外界的有害因素，其中長(zhǎng)期受到紫外線的照射是引起皮膚腫瘤的重要因素。輻射到地面的紫外線主要有中波紫外線(ultraviolet B，UVB)和長(zhǎng)波紫外線(ultraviolet A，UVA)，波長(zhǎng)為290～320 nm 的UVB具有致突變性，其中293nm的UVB作用最強(qiáng)[7]。UVB能被DNA吸收，直接損傷DNA，損傷后的DNA可發(fā)生錯(cuò)誤的無(wú)限制修復(fù)，引起原癌基因和抑癌基因的突變，導(dǎo)致腫瘤的形成[8]。

2 紫外線輻射對(duì)皮膚腫瘤的影響

紫外線輻射(ultraviolet radiation，UVR)可以直接損傷細(xì)胞和引起免疫功能的改變，從而對(duì)皮膚產(chǎn)生破壞作用。研究發(fā)現(xiàn)，UVR主要引起DNA損傷(環(huán)丁烷嘧啶二聚體的形成)、基因突變、免疫抑制、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，而這些結(jié)果都在皮膚的光老化和皮膚癌的發(fā)生中起著重要作用[9]。除此之外，UVR還可導(dǎo)致TP53腫瘤抑制基因發(fā)生突變。腫瘤抑制基因TP53可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，其產(chǎn)物對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和維持正常細(xì)胞起著重要作用;TP53還可以監(jiān)測(cè)基因組的完整性，如果細(xì)胞DNA受損，TP53會(huì)激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)并留出足夠時(shí)間來(lái)修復(fù)受損的DNA[10]。如果TP53基因被UVR誘發(fā)突變,它們將不再能夠幫助DNA修復(fù)過(guò)程，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡失調(diào)、突變的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和皮膚癌的發(fā)生[11]。UVR不僅會(huì)直接誘發(fā)DNA損傷，還會(huì)通過(guò)產(chǎn)生自由基和紫外線誘導(dǎo)的免疫抑制間接誘導(dǎo)DNA損傷。有研究表明[12]，UVB誘導(dǎo)的免疫抑制的主要免疫靶位是皮膚朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cells,LCS)，而LCS是表皮最重要的抗原提呈細(xì)胞，為UVB誘發(fā)皮膚免疫抑制的關(guān)鍵所在。LCS很大程度上受到UVR的影響，這導(dǎo)致它們?cè)诒砥ぶ行纬蓸?shù)突狀網(wǎng)絡(luò)的功能喪失[13]。受到UVR后，LCS 遷移到淋巴結(jié)，通過(guò)激活產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4的自然殺傷 T 細(xì)胞表現(xiàn)出免疫抑制活性。此外，紫外線損傷的 LCS 可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，而IL-10也是一種免疫抑制細(xì)胞因子。據(jù)報(bào)道，由于角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的IL-33刺激皮膚中的肥大細(xì)胞(mast cell,MC)對(duì)UVR的反應(yīng)增加，導(dǎo)致引流淋巴結(jié)B細(xì)胞區(qū)域中MC的數(shù)量增加，刺激產(chǎn)生 IL-10 的B細(xì)胞，從而發(fā)揮出調(diào)節(jié)性免疫抑制功能[14]。有研究者發(fā)現(xiàn)，MC在UVB誘導(dǎo)的小鼠全身免疫調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，50%免疫抑制所需的UVB劑量與MC數(shù)呈線性關(guān)系[15]；此外，研究者們?cè)贐CC患者中也發(fā)現(xiàn)MC顯著增加。據(jù)此推測(cè)，人體內(nèi)的MC可以在UVB誘導(dǎo)下引起免疫抑制，并為皮膚腫瘤的發(fā)展創(chuàng)造環(huán)境[16]。另一項(xiàng)研究表明，正在接受免疫抑制治療的腎移植受者會(huì)出現(xiàn)免疫抑制增加免疫監(jiān)視降低，因此，他們更容易患癌癥，特別是皮膚癌(90%是NMSCs)，如果這些人有UVR暴露并且是淺膚色的人群，那么這些人更易患皮膚癌[17]。由此可見(jiàn)，紫外線與皮膚腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 紫外線致非黑色素皮膚癌的作用機(jī)制

3.1 紫外線與BCC

BCC是非黑素瘤皮膚癌中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占白種人皮膚癌的2/3。BCC很少轉(zhuǎn)移或?qū)е滤劳?，但它可以引起局部侵襲和組織破壞。BCC與暴露于UVR密切相關(guān)，通常發(fā)生在50歲以上皮膚白皙的老年人的陽(yáng)光暴露部位，并且從未出現(xiàn)在粘膜，男性比女性更易受累[18]。紫外線誘導(dǎo)體細(xì)胞點(diǎn)突變導(dǎo)致BCC的發(fā)生，并且BCC的基因突變模式與UV誘導(dǎo)的DNA特征性突變一致，即UVB和UVA可誘變DNA，通過(guò)環(huán)丁烷二聚體和嘧啶(6-4)光產(chǎn)物產(chǎn)生UV標(biāo)志性置換(C→T，CC→TT)[19]。另外，BCC發(fā)病機(jī)制主要涉及幾種腫瘤抑制基因和原癌基因，包括TP53腫瘤抑制因子、RAS原癌基因家族的成員，以及Hedgehog(HH)途徑的跨膜受體蛋白(PTCH1)和G蛋白偶聯(lián)受體樣蛋白(SMO)[20]。HH途徑的異常激活代表了BCC發(fā)病機(jī)理中的分子驅(qū)動(dòng)因素，其中大多數(shù)BCC攜帶體細(xì)胞點(diǎn)突變，主要是紫外線誘導(dǎo)的[21]。導(dǎo)致BCC的第二個(gè)因素是TP53基因的失活，在研究BCC發(fā)病機(jī)制的小鼠模型中，TP53的缺失增加了SMO表達(dá)，上調(diào)HH途徑活性，最終使小鼠濾泡間角質(zhì)形成細(xì)胞經(jīng)UV誘導(dǎo)突變形成BCC[22]。因此，BCC所涉及的風(fēng)險(xiǎn)因素中，UVR被認(rèn)為是最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。事實(shí)上，80%的 BCC 出現(xiàn)在暴露在陽(yáng)光下的區(qū)域，尤其是頭部和頸部[23]。在最近的一項(xiàng)研究中，Powers 等[24]發(fā)現(xiàn)與未曬太陽(yáng)的皮膚相比，線粒體 DNA(mito-chondrial,mtDNA)由于暴露于UVR而遺失了大部分遺傳密碼的特定部分；另一些研究則已經(jīng)證明 mtDNA4977 和 mtDNA3895 缺失在陽(yáng)光照射區(qū)域更常見(jiàn)，在陽(yáng)光照射的BCC 皮損中mtDNA4977 的基因組缺失多達(dá)三倍，而mtDNA4977缺失已被證明是發(fā)展為NMSC可能的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)?？傊?，間歇性UVR在BCC的發(fā)病機(jī)制中起了不可忽視的作用[25-27]。

3.2 紫外線與皮膚鱗狀細(xì)胞癌

皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是皮膚腫瘤中最常見(jiàn)的疾病之一，其發(fā)病率僅次于BCC，位居皮膚癌的第2位。流行病學(xué)調(diào)查顯示[25]，CSCC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，約占NMSC的20%，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。有文獻(xiàn)表明，在這些年輕人中，多數(shù)是由于過(guò)度UVR引起皮膚組織代謝異常，機(jī)體免疫水平降低，從而導(dǎo)致細(xì)胞變異并發(fā)生癌變[26]。發(fā)生CSCC的主要危險(xiǎn)因素包括太陽(yáng)UVR、慢性潰瘍、免疫抑制、皮膚慢性炎癥和人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染[27]。暴露于UVR是CSCC最重要的危險(xiǎn)因素，UV暴露可誘導(dǎo)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的TP53發(fā)生突變，導(dǎo)致TP53的腫瘤抑制功能的失活[28]。突變的TP53等位基因失活使角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)凋亡產(chǎn)生抗性，這是CSCC進(jìn)展中的重要因素之一。Liu等[29]研究表明，TP53是細(xì)胞周期的重要調(diào)控因子，CSCC的TP53信號(hào)通路失調(diào)增加了腫瘤細(xì)胞的增殖，當(dāng)角質(zhì)形成細(xì)胞受到UVB損傷后，TP53失去了對(duì)細(xì)胞周期的正常調(diào)控。CSCC進(jìn)展中的另一個(gè)早期因素是NOTCH1的功能喪失突變[30]，并且TP53的失活也可導(dǎo)致NOTCH1表達(dá)的下調(diào)。最近，Peckering等[31]人在UVB所致CSCC中發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)基因的突變，包括NOTCH1、NOTCH2、HRAS、EGFR和PIK3。另外，UVB導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)途徑的失調(diào)也涉及CSCC發(fā)病機(jī)制。Ratushny等[28]發(fā)現(xiàn)，EGFR在進(jìn)展為侵襲性和轉(zhuǎn)移性CSCC的過(guò)程起了重要作用，EGFR抑制劑可單獨(dú)使用或與化學(xué)療法(和/或)放射療法組合使用治療侵襲性和轉(zhuǎn)移性CSCC[32]。因此，TP53基因突變和NOTCH1功能喪失突變?cè)赨VB誘發(fā)CSCC的過(guò)程中起著重要作用。90%以上的CSCC中存在著UV輻射誘導(dǎo)的TP53基因突變，過(guò)度的慢性UVR是引起CSCC的最主要因素[33]。

3.3 紫外線與AK

AK主要發(fā)生在面部、頸部和手臂等經(jīng)常暴露在陽(yáng)光下的區(qū)域，由于部分AK會(huì)演變成SCC，故被認(rèn)為是癌前病變。其主要發(fā)生在老年男性和長(zhǎng)期暴露于UVR的免疫抑制個(gè)體中，全球患病率為11%～25%。研究表明，F(xiàn)itzpatrick皮膚類型I和II的個(gè)體更可能患AK[34]。男性AK患病率高于女性，這可能與男性陽(yáng)光照射更多有關(guān)[35]。AK的形成機(jī)制主要與氧化應(yīng)激、免疫抑制、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)改變(增殖和失調(diào))、凋亡受損、誘變和HPV有關(guān)[36]。UVR是AK主要致病因子，UVA和UVB可引起細(xì)胞的DNA和膜脂產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)性損傷，從而導(dǎo)致整體炎癥的產(chǎn)生[37]。UVA能更深入地滲透到真皮，通過(guò)產(chǎn)生羥基自由基(OH)、超氧化物(O2-)、過(guò)氧化氫(H2O2)和單線態(tài)氧等活性氧(reactive oxygen species，ROS)引起毒性損害。ROS能與蛋白質(zhì)、膜脂質(zhì)、糖類和DNA堿基發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)凋亡失調(diào)，從而產(chǎn)生炎癥等生物反應(yīng)。炎癥引起巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，前列腺素，腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素的增加，這些物質(zhì)反過(guò)來(lái)產(chǎn)生更多的ROS并通過(guò)正反饋環(huán)引發(fā)更進(jìn)一步的損傷[38]。另外UVA產(chǎn)生的羥基自由基可直接損傷DNA。UVB直接對(duì)DNA造成的損害是通過(guò)取代胞嘧啶和胸腺嘧啶堿基來(lái)起作用，導(dǎo)致TP53基因發(fā)生突變，該基因產(chǎn)生TP53蛋白，在損傷的情況下可以防止細(xì)胞復(fù)制，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡等生物效應(yīng)[39]。除直接對(duì)DNA的損害，UVB也能促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，尤其在使用免疫抑制劑的器官移植患者和艾滋病患者中也可以觀察到ROS，由于皮膚免疫監(jiān)視的缺失，導(dǎo)致發(fā)育不良的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖而形成AK，并且這類患者發(fā)展成高死亡率的NMSC的傾向更強(qiáng)[40]。目前可以采取的最好和最便宜的措施仍然是教育和預(yù)防過(guò)量的UVR。

4 結(jié) 語(yǔ)

光線與皮膚健康關(guān)系密切，由于光線中的UVA和UVB是太陽(yáng)紫外線的主要成分，人們?cè)谌粘Ｉ钪信c之接觸不可避免，它對(duì)皮膚的影響應(yīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。近年來(lái)對(duì)紫外線致非黑色素瘤皮膚癌的機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)其與多種因素相關(guān)，由于研究手段及研究對(duì)象的限制，紫外線致非黑色素瘤皮膚癌的確切機(jī)制還不清楚。而這一機(jī)制的明確對(duì)光致皮膚癌的預(yù)防治療將有重要的意義。深入研究UVR相關(guān)性非黑色素瘤皮膚癌形成機(jī)制,對(duì)于指導(dǎo)紫外線防護(hù)、預(yù)防和治療紫外線相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌有著重大的意義。

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