李 響綜述，侯麗淳審校

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)屬于嚴(yán)重致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前還未有明確的發(fā)病機(jī)制，主要是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變導(dǎo)致，ALS在該類疾病中發(fā)病最為嚴(yán)重且發(fā)病率最高。

1 臨床表現(xiàn)

ALS大多數(shù)為獲得性，少數(shù)為家族性。起病隱匿，發(fā)病年齡多在30～60歲之間。男性多于女性，5%的患者以軀干肌或呼吸肌無(wú)力起病[1]。發(fā)病初期多表現(xiàn)為一側(cè)或兩側(cè)手指靈活度下降、無(wú)力，慢慢手部小肌肉開(kāi)始出現(xiàn)萎縮，蚓狀肌、大小魚(yú)際肌及骨間肌萎縮程度較重，從手部肌肉開(kāi)始蔓延至前臂、上臂及肩胛帶肌群。上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累所表現(xiàn)的癥狀存在一定的差異，前者病理征陽(yáng)性，出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)、活躍和肌張力增高現(xiàn)象，后者表現(xiàn)為腱反射消失、減弱和肌張力降低、肌肉束顫、肌肉萎縮等。在臨床表現(xiàn)上，ALS在個(gè)體特征上存在較大的差異，主要體現(xiàn)在全身或者局部肌肉萎縮、活動(dòng)障礙、構(gòu)音障礙、飲食嗆咳、肌束顫動(dòng)、易疲勞、呼吸困難、流涎、尿便障礙、肢體無(wú)力等[2]。有學(xué)者提出，ALS患者在患病過(guò)程中可能會(huì)存在持續(xù)性疼痛，這個(gè)概率為15%～85%[3]。存在輕-中度認(rèn)知功能障礙和可合并額顳葉癡呆的概率，分別為50%、15%[4]。CUI等[5]在研究過(guò)程中以106例ALS患者作為研究對(duì)象，對(duì)患者的認(rèn)知情況進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明存在認(rèn)知功能障礙和合并有額顳葉癡呆的患者分別占比21.8%、5%，患者由于存在認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致其生活受到諸多不利影響，生存期被縮短。所以，ALS患者需要盡早判斷其認(rèn)知功能情況。ALS患者主觀上可能會(huì)存在溫度覺(jué)減退、麻木感、刺痛感等異常感覺(jué)[6,7]。除了常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)外，ALS患者還可能存在錐體外系異常，如肌肉僵直、動(dòng)作遲緩等，少見(jiàn)的還有共濟(jì)失調(diào)等[8]。

2 治 療

2.1 利魯唑(Riluzole)的藥理機(jī)制為對(duì)電壓門(mén)控鈉離子通道的非激活狀態(tài)進(jìn)行控制、降低興奮性氨基酸-谷氨酸的水平，進(jìn)而降低運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的持續(xù)受損，這一目的可通過(guò)干擾谷氨酸的突觸前釋放、攝取和突觸后作用實(shí)現(xiàn)。1995年利魯唑在美國(guó)FDA(U.S.Food and Drug Administration,FDA)首次獲批，成為用于治療ALS患者的第一種藥物，患者通過(guò)藥物治療其生存期可延長(zhǎng)2～3 m，對(duì)延髓起病患者的治療效果更為突出，但是受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并不會(huì)因此得到修復(fù)[9]。樊東升[10]等對(duì)臨床中采用利魯唑的治療效果進(jìn)行分析，得出結(jié)論為服用利魯唑效果較為明顯的為老年患者、ALSFRS功能評(píng)分高的患者、BMI偏大患者。利魯唑短期服用效果不明顯，長(zhǎng)期服用對(duì)預(yù)后有顯著改善，長(zhǎng)期服用指的是診斷后藥物服用時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，服用劑量超過(guò)1680 mg。

2.2 依達(dá)拉奉A(yù)LS的可能致病因素之一為氧化應(yīng)激，所以可避免運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受氧化應(yīng)激的影響來(lái)控制病情，通過(guò)藥物清除自由基實(shí)現(xiàn)這一目的。2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ALS治療的第2種藥物為依達(dá)拉奉，其主要作用是清除自由基。但是依達(dá)拉奉最先被日本用于臨床治療ALS中[11]。日本學(xué)者于2015年展開(kāi)ALS患者研究實(shí)驗(yàn)，選取137例ALS患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)周期為14 d，共持續(xù)24 w。研究結(jié)果表明ALS患者通過(guò)依達(dá)拉奉治療可提高其生存率及延緩病情進(jìn)程。靜脈滴注液配置為30 mg依達(dá)拉奉和100 g溶劑，每日滴注兩次，單次滴注時(shí)間持續(xù)30 min。第一個(gè)治療周期為先進(jìn)行持續(xù)14 d的滴注治療，然后停止滴注14 d；后續(xù)的治療周期為持續(xù)治療14 d，其中有4 d不滴注，再停藥14 d。ALS患者通過(guò)這種治療方法,其身體功能喪失速度可得到延緩，延緩程度達(dá)33%。依達(dá)拉奉治療效果回顧性研究中得出，與基線水平相比，ALSFRS-R評(píng)分更低，長(zhǎng)期用藥6個(gè)月和12個(gè)月后，患者的血清肌酐水平有變好趨勢(shì)，同時(shí)患者存活率得到大幅度提升[12]。依達(dá)拉奉適用于病程不超過(guò)2 y、病情較輕、FVC超過(guò)80%預(yù)計(jì)值的患者。為了提高患者的治療便利性，現(xiàn)階段已研發(fā)出30 mg舌下含服片劑，但是其生物利用度目前還未明確[13]。依達(dá)拉奉在臨床治療上可能會(huì)存在皮疹、皮膚瘀青、步履不穩(wěn)等不良現(xiàn)象，但是其具有較好的耐藥性。

2.3 ALS-內(nèi)皮療法(ALS-Endotherapia，GEMALS)是臨床治療增殖性疾病、自身免疫、神經(jīng)退行性疾病等慢性疾病的治療新方法，主要構(gòu)成成分為脂肪酸、多聚賴氨酸、氨基酸及維生素等。Geffard等對(duì)該療法的臨床效果進(jìn)行探究，以31例ALS患者為研究對(duì)象：疾病進(jìn)程得到延緩的患者占比為83.37%，治療后評(píng)估的壽命比預(yù)期估計(jì)時(shí)間延長(zhǎng)38個(gè)月；患者運(yùn)動(dòng)功能得到提升，主要體現(xiàn)在呼吸、流涎、言語(yǔ)、行走等[14]。具體的治療效果還需進(jìn)行更為全面與深入的臨床實(shí)驗(yàn)得出。

2.4 治療ALS藥物領(lǐng)域的其他進(jìn)展

2.4.1 安定類藥物治療ALS患者的藥理機(jī)制為對(duì)神經(jīng)肌肉接頭信號(hào)進(jìn)行傳遞，進(jìn)而達(dá)到治療目的，同時(shí)其還能對(duì)交感神經(jīng)過(guò)度興奮所導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速、高血壓危象等致死性狀況進(jìn)行控制。Yokoi等[15]提出在ALS治療過(guò)程中，安定類藥物想要達(dá)到治療效果，靜脈注射劑量不得少于3 mg，這樣才可以對(duì)交感神經(jīng)過(guò)度興奮進(jìn)行調(diào)控，減低兒茶酚胺水平，達(dá)到最好的治療效果。

2.4.2 瑞替加濱(Retigabine)在臨床上常作為成人癲癇發(fā)作治療的輔助性藥物，本身為神經(jīng)元鉀離子通道開(kāi)放劑，可降低神經(jīng)元興奮程度，強(qiáng)化神經(jīng)元細(xì)胞中γ-氨基丁酸所誘導(dǎo)的電流。對(duì)神經(jīng)元興奮程度的降低水平進(jìn)行對(duì)比，瑞替加濱的時(shí)間常數(shù)為9.2%，不應(yīng)期為2 ms，顯著低于利魯唑組和安慰劑組，這說(shuō)明瑞替加濱對(duì)異常變量具有反向調(diào)控作用，可以此為方向深入的探究其對(duì)ALS患者生存率及病程延緩程度的影響[16]。

2.5 PDI蛋白家族 有研究表明，部分ALS的發(fā)病與超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1,SOD1)基因突變相關(guān)，神經(jīng)元細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡可用來(lái)表達(dá)SOD1突變體，而蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶(protein disulphide isomerase,PDI) A1可保護(hù)其不受損害。PDI家族成員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白57(endoplasmic reticulumprotein 57，ERp57)可作用于原代皮質(zhì)神經(jīng)元中SOD1突變包涵體和細(xì)胞凋亡中，起到抑制作用，同時(shí)細(xì)胞凋亡、包涵體形成、泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也會(huì)因引起過(guò)表達(dá)而受到抑制。ERp57表達(dá)對(duì)SOD1突變包涵體形成、毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激具有促進(jìn)作用[17]。

2.6 干細(xì)胞治療 現(xiàn)階段，臨床對(duì)ALS及相關(guān)神經(jīng)變性疾病以干細(xì)胞作為切入點(diǎn)的研究取得了諸多成果。通過(guò)移植干細(xì)胞的方式可保護(hù)神經(jīng)元不繼續(xù)受到損害，并不是代替死亡細(xì)胞來(lái)起到治療作用，而是其所分泌的細(xì)胞因子具有保護(hù)作用。在干細(xì)胞的研究中，以其來(lái)源差異性作為研究切入點(diǎn)，現(xiàn)階段已完成3期臨床試驗(yàn)。干細(xì)胞主要來(lái)源于ALS患者自身，通過(guò)骨髓穿刺或自體脂肪上獲取，采用特殊的培養(yǎng)方式獲得更多干細(xì)胞，采取蛛網(wǎng)膜鞘或脊髓鞘內(nèi)注射的方式將干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到體內(nèi)，安全性較高，同時(shí)排斥反應(yīng)較小或無(wú)排斥反應(yīng)[18]。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞應(yīng)用于ALS患者的治療，還存在諸多待解決的問(wèn)題，需要進(jìn)行更深入與全面的研究，所以還未在臨床治療上進(jìn)行廣泛應(yīng)用。

2.7 呼吸支持 流行病學(xué)研究結(jié)果表明，呼吸衰竭是導(dǎo)致ALS患者死亡的主要原因，占比達(dá)80%，肺內(nèi)感染及呼吸肌麻痹是呼吸衰竭的關(guān)鍵原因。所以可通過(guò)改善ALS患者呼吸情況來(lái)提高患者的生存率、延遲肺功能衰退速度、提高運(yùn)動(dòng)耐性及改善認(rèn)知功能等。無(wú)創(chuàng)通氣(noninvasive ventilation，NIV)在臨床治療ALS患者時(shí)，是改善其呼吸功能的重要措施，具有易操作、易控制等特點(diǎn)，能夠改善患者生活質(zhì)量及提高其生存期。目前在臨床應(yīng)用過(guò)程中還未對(duì)這一治療手段進(jìn)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)制定，Vitacca等[19]通過(guò)回顧性研究了解患者的治療情況，早期NIV治療和標(biāo)準(zhǔn)治療的患者分別有65例、129例，F(xiàn)VC均不小于80%，研究結(jié)果表明，早期NIV干預(yù)治療的3 y死亡率為35%，標(biāo)準(zhǔn)治療為52.7%，去除氣管切開(kāi)及其它因素的影響后，得出非延髓發(fā)病患者進(jìn)行NIV治療的時(shí)間越早，其生存時(shí)間就會(huì)越長(zhǎng)。但是，支氣管肺炎可能會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)期使用NIV而提前發(fā)病?，F(xiàn)階段NIV對(duì)延髓發(fā)病患者的治療效果還未得出確切結(jié)論。

2.8 營(yíng)養(yǎng)管理 營(yíng)養(yǎng)不良及體重減輕是ALS患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)提高ALS患病率，對(duì)患者生存時(shí)間沒(méi)有影響?；颊哌M(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的判斷標(biāo)準(zhǔn)為存在嗆咳風(fēng)險(xiǎn)、吞咽功能存在嚴(yán)重障礙、脫水、體重減輕，為保證患者的日常生活質(zhì)量，可采用經(jīng)皮放射胃造瘺術(shù)(percutaneous radiologic gastrostomy，PRG)、經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)以及放射引導(dǎo)下胃造口術(shù)(radiation guided gastrostomy，RIG )。PEG是目前神經(jīng)變性疾病標(biāo)準(zhǔn)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)途徑。Strijbos等[20]認(rèn)為患者在諸多情況下都可進(jìn)行PEG，不會(huì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及感染等其他并發(fā)癥，手術(shù)可在患者清醒狀態(tài)下進(jìn)行。

2.9 康復(fù)訓(xùn)練與心理干預(yù) 諸多研究已表明ALS患者存在抑郁、焦慮等負(fù)面情緒，如何進(jìn)行有效的心理干預(yù)還未有明確的結(jié)論?；颊叩娜砉δ軙?huì)因病情的不斷加劇而衰退甚至喪失，采取合理的康復(fù)訓(xùn)練可改善ALS患者的肢體功能，但運(yùn)動(dòng)量的不適有加速患者病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)，但是這方面的研究較少。所以，臨床對(duì)ALS患者的治療可基于康復(fù)訓(xùn)練和心理干預(yù)進(jìn)行更深入的探究。

3 小 結(jié)

ALS對(duì)人類的生命健康及生活質(zhì)量構(gòu)成較大的威脅，對(duì)社會(huì)及家庭都會(huì)帶來(lái)諸多不利影響。由于ALS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前一些藥物和治療方法的療效有限，所以在治療過(guò)程中應(yīng)針對(duì)各種可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行聯(lián)合治療?，F(xiàn)階段，ALS治療的研究取得諸多進(jìn)展，但是在臨床上應(yīng)用有限，還需進(jìn)行更深入的研究。