背景據(jù)估計(jì)，全球1/4的人口為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者。鑒于這種巨大的潛伏感染基數(shù)，治療LTBI是《終結(jié)結(jié)核病戰(zhàn)略》和《高收入國(guó)家消除結(jié)核病計(jì)劃》的關(guān)鍵部分。9個(gè)月的異煙肼治療方案可以預(yù)防LTBI人群發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者。但是LTBI者對(duì)這種治療方案的依從性較差，并且該方案會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

方法本研究在9個(gè)國(guó)家進(jìn)行了一項(xiàng)開放性試驗(yàn)，將LTBI的成年人通過1∶1電腦隨機(jī)分配，分別入組4個(gè)月利福平方案(觀察組；3443名)或9個(gè)月異煙肼方案(對(duì)照組；3416名)，比較28個(gè)月內(nèi)對(duì)確診的活動(dòng)性結(jié)核病患者的預(yù)防作用。確診的活動(dòng)性結(jié)核病定義為由培養(yǎng)證實(shí)為結(jié)核分枝桿菌或活檢病理中出現(xiàn)壞死性肉芽腫；臨床診斷的活動(dòng)性結(jié)核病是指由3位醫(yī)生中至少2位同時(shí)診斷為可疑活動(dòng)性結(jié)核病。研究選擇在澳大利亞、貝寧、巴西、加拿大、加納、幾內(nèi)亞、印度尼西亞、沙特阿拉伯和韓國(guó)共9個(gè)國(guó)家具有豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)或γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性，且符合活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，并被推薦予以異煙肼預(yù)防性治療的成年人(≥18歲)。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)異煙肼或利福平耐藥的活動(dòng)性結(jié)核病患者的密切接觸者；妊娠或計(jì)劃妊娠者；使用與試驗(yàn)藥物有潛在的嚴(yán)重藥物相互作用的藥物者；對(duì)試驗(yàn)藥物有過敏史者；活動(dòng)性結(jié)核病患者。在隨機(jī)分組之前，受試者接受醫(yī)學(xué)評(píng)估，包括胸部X線攝影檢查，以排除活動(dòng)性結(jié)核病。對(duì)HIV高風(fēng)險(xiǎn)感染者予以HIV檢測(cè)。對(duì)照組口服異煙肼劑量為每日5 mg/kg(最大劑量為300 mg)共9個(gè)月(270劑)，有神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)的患者同時(shí)服用維生素B6；觀察組口服利福平每日10 mg/kg(最大劑量600 mg)共4個(gè)月(120劑)。研究采用非劣效性和潛在優(yōu)效性評(píng)估，主要指標(biāo)是在隨機(jī)分組后28個(gè)月內(nèi)兩組受試者確診的活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)生率。次要指標(biāo)包括發(fā)生臨床診斷的活動(dòng)性結(jié)核病，或發(fā)生3～5級(jí)(嚴(yán)重的、威脅生命或致殘的)不良事件和治療方案的完成情況。

結(jié)果在利福平組3443名受試者總計(jì)7732人年的隨訪中，確診活動(dòng)性結(jié)核病患者4例和臨床診斷活動(dòng)性結(jié)核病患者4例。而異煙肼組的3416名受試者總計(jì)7652人年的隨訪中，有4例確診為活動(dòng)性結(jié)核病，5例臨床診斷為活動(dòng)性結(jié)核病。患活動(dòng)性結(jié)核病的率差(利福平組-異煙肼組)低于0.01例/100人年(95%CI：-0.14～0.16)，臨床診斷活動(dòng)性結(jié)核病的率差也低于0.01例/100人年(95%CI：-0.23～0.22)。確診患者或臨床診斷的結(jié)核病患者率差的95%CI上限低于假定的累積發(fā)病率0.75個(gè)百分點(diǎn)的非劣性界限；利福平方案并不比異煙肼方案有優(yōu)勢(shì)。治療完成差異率為15.1%(95%CI：12.7%～17.4%)。在146 d內(nèi)(4個(gè)月利福平方案時(shí)間的120%)發(fā)生的所有3～5級(jí)不良事件差異率為-1.1%(95%CI：-1.9%～-0.4%)，肝毒性事件發(fā)生差異率為-1.2%(95%CI：-1.7%～-0.7%)。

結(jié)論4個(gè)月的利福平方案預(yù)防活動(dòng)性結(jié)核病的療效不亞于9個(gè)月的異煙肼方案，并且有更高的治療完成率和更好的安全性。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床中心

上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

何婭 編譯 姚嵐 審校