高麗君

1 資 料

病人，女，66 歲，第1 次住院: 因高血壓病于2018年4 月17 日入住心內(nèi)科，既往腦梗死病史4 年。后因骨關(guān)節(jié)炎于4 月21 日轉(zhuǎn)入關(guān)節(jié)骨科，排除手術(shù)禁忌于4 月25 日在硬腰聯(lián)合麻醉下行左側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，手術(shù)順利于5 月9 日出院，切口部分拆線，對(duì)合緊密，愈合良好。出院3 d 后拆除剩余部分縫線。入院時(shí)無(wú)下肢水腫。出院后骨科醫(yī)師建議服用2 個(gè)月利伐沙班每日10 mg 預(yù)防肢體血栓形成。輔助檢查: 4月 17 日血肌酐: 63 μmol/L，尿素 5.87 mmol/L，4 月 18日尿微量白蛋白( －) ，β2微球蛋白( －) ，尿 α1微量球蛋白 12.6 mg /L，尿免疫球蛋白 11.8 mg /L，血清蛋白45.9 g /L，凝血系列( －) 。

第2 次入院: 因“雙下肢水腫伴雙踝散在皮下紫癜1 周”以“急性腎衰竭”于5 月24 日入住我院綜合內(nèi)科。病人自述5 月9 日第1 次出院后服用拜阿司匹林每日100 mg，1 周后出現(xiàn)腹部及下肢皮疹伴瘙癢，未予重視，5 月 17 日突發(fā)高熱，體溫 39 ℃ ，5 月 18 日就診于山東省皮膚病醫(yī)院診斷為“蕁麻疹”，當(dāng)日于門(mén)診檢查血肌酐 135.2 μmol/L，5 月 19 日于濟(jì)南市長(zhǎng)清區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查: 血肌酐 118 μmol/L，尿素 9.22 mmol/L，給予口服開(kāi)瑞坦抗過(guò)敏、保護(hù)腎臟、降壓降糖等治療，皮疹好轉(zhuǎn)，仍有雙下肢重度水腫，特來(lái)我科住院治療，入院癥見(jiàn): 雙下肢重度水腫，雙踝散在皮下紫癜，顏色淺紅，壓之不褪色，無(wú)瘙癢，時(shí)有胸悶、心悸，活動(dòng)后尤甚，無(wú)頭痛、頭暈，無(wú)腹痛、腹瀉，納差，眠可，二便調(diào)。

輔助檢查: 5 月25 日血小板 284×109/L，肌酐41 μmol/L，尿素 2.05 mmol/L，尿微量白蛋白( －) ，β2微球蛋白0.66 mg /L，尿 α1微量球蛋白、尿免疫球蛋白( －) ，尿蛋白/尿肌酐比值 0. 31，B 型腦利鈉肽前體( NT-proBNP) 1 319 pg /mL，C 反應(yīng)蛋白 11.1 mg /L，糖化血紅蛋白5.9%，血清白蛋白30.7 g /L，甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物陰性，床旁心臟彩超: 高血壓型心臟病，主肺動(dòng)脈增寬，主動(dòng)脈瓣反流( 輕度) ，二尖瓣反流( 輕度) ，三尖瓣反流( 輕度) ，左室充盈異常。

5 月2 6 日 凝 血 系 列 ( － ) ，血 漿 D 二 聚 體 3 . 2 8 μg /mL，腹部彩超: 輕度脂肪肝，雙腎、膽、胰、脾未見(jiàn)異常。5 月28 日雙下肢彩超: 雙下肢輕度動(dòng)脈粥樣硬化，雙下肢深淺靜脈通暢。給予開(kāi)瑞坦口服、中藥疏風(fēng)透疹為治則組方( 5 月28 日中藥方: 黃芩15 g，炒僵蠶10 g，防風(fēng) 9 g，蟬蛻 9 g，紫蘇梗 15 g，瓦楞子 30 g，苦參9 g，白鮮皮 9 g，炒麥芽 30 g，神曲 30 g，山楂 30 g，當(dāng)歸9 g，生地黃 15 g，牡丹皮 9 g，陳皮 9 g，砂仁 12 g，水煎服，每日1 劑) 。冰片、芒硝外敷消腫脫水，愛(ài)倍擴(kuò)冠、營(yíng)養(yǎng)心肌、降壓、降糖等對(duì)癥治療。5 月29 日: 雙下肢水腫明顯減輕，雙踝皮下紫癜消失，胸悶、心出悸緩解，5 月 30 日復(fù)查血清白蛋白 32.6 g /L，肌酐 52 μmol/L，尿素4.8 mmol/L，6 月1 日右下肢無(wú)水腫，左膝關(guān)節(jié)切口處略腫脹，無(wú)雙踝皮下紫癜。白蛋白10 g 靜脈輸注。6 月3 日雙下肢無(wú)水腫，住院10 d 病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

本例病人既往無(wú)腎病史，術(shù)后返家自行以阿司匹林代替利伐沙班預(yù)防血栓形成口服1 周后，出現(xiàn)皮疹、高熱、腎損傷、皮下紫癜、下肢重度水腫等多種表現(xiàn)，經(jīng)停用阿司匹林8 d、抗過(guò)敏治療6 d 后腎功能改善，入院僅存皮下紫癜、下肢重度水腫、胸悶納差表現(xiàn)，完善入院檢查，先后排除特發(fā)性血小板減少性紫癜、感染、甲狀腺功能減退、腫瘤、急性腎炎、心力衰竭、肝功能不全、免疫系統(tǒng)疾病，結(jié)合病人近期服用阿司匹林及抗過(guò)敏治療的有效病史，且仔細(xì)詢問(wèn)病人2 年前服用阿司匹林出現(xiàn)一過(guò)性皮膚瘙癢史，故而未曾堅(jiān)持服用阿司匹林預(yù)防腦梗死再次發(fā)作，考慮病人服用阿司匹林過(guò)敏導(dǎo)致急性腎衰竭及過(guò)敏性紫癜，且病人術(shù)后納差，進(jìn)食量少，營(yíng)養(yǎng)不良，血清白蛋白低，給予中西醫(yī)結(jié)合抗過(guò)敏治療，同時(shí)糾正低蛋白血癥，癥狀很快得以糾正。

阿司匹林作為臨床常用藥，廣泛用于心腦血管病的一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防，有效抑制血小板聚集，小劑量阿司匹林導(dǎo)致不良反應(yīng)癥狀主要累及消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚黏膜損傷等［1］。關(guān)于阿司匹林導(dǎo)致急性腎損傷( AKI) 報(bào)道不多見(jiàn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類(lèi)抗炎藥( NSAIDs) 在老年或合并血容量不足、慢性腎臟病、低蛋白血癥及聯(lián)合用藥病人，通過(guò)不同機(jī)制誘發(fā)多種類(lèi)型腎臟損傷，如血流動(dòng)力學(xué)紊亂介導(dǎo)的AKI，急性間質(zhì)性腎炎( AIN) 伴腎病綜合征( NS) 或腎乳頭壞死，電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等［2］。NSAIDs 相關(guān)性AKI 起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，其中吲哚美辛最易誘發(fā)AKI，塞來(lái)昔布腎毒性較吲哚美辛、布洛芬、羅非昔布小，阿司匹林認(rèn)為是最安全的［3-4］。腎臟前列腺素( PG) 合成受抑制是阿司匹林相關(guān)性AKI 的主要發(fā)病機(jī)制。PG 由環(huán)氧合酶( COX) 催化花生四烯酸( AA)生成，COX 主要有COX-1 及 COX-2 兩種同工酶，兩者均可催化AA 生成PG 及血栓素。一般認(rèn)為，COX-1 普遍表達(dá)于腎臟組織，而COX-2 只表達(dá)基礎(chǔ)水平，有研究表明，COX-2 普遍表達(dá)于腎臟［5］。阿司匹林通過(guò)抑制COX 可逆性抑制PG 生成。腎臟PG 主要作用是擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，從而維持腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率( GFR) 。腎血流量在生理狀態(tài)下受PG 影響較小，但病理狀態(tài)下，為了維持 GFR，PG 合成代償性增加［3］。PG 代償性合成增加的常見(jiàn)原因包括: CKD 病史、血容量不足、高尿酸血癥伴持續(xù)腎動(dòng)脈收縮; 這些病理狀態(tài)下，PG 通過(guò)減少腎小球阻力維持腎血流量及GFR，阿司匹林導(dǎo)致PG 擴(kuò)張入球小動(dòng)脈的作用阻斷，管周血流量減少，增加缺血性急性腎小管壞死( ATN) 及其他腎毒性藥物( 如氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B、羥乙基淀粉及造影劑等) 相關(guān)性腎小管損傷的風(fēng)險(xiǎn)［2］。

阿司匹林導(dǎo)致AKI 的臨床表現(xiàn)包括氣促、乏力、惡心、尿量減少及雙下肢水腫，實(shí)驗(yàn)室檢查: 血肌酐升高( 多見(jiàn)于用藥后3～7 d) 、蛋白尿，尿沉渣檢查發(fā)現(xiàn)透明管型，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、血鉀升高、β2微球蛋白、胱抑素C、血清白蛋白、腎乳頭抗原1、中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，若停用阿司匹林3 ～7 d 腎功能未恢復(fù)甚至惡化，根據(jù)病情行腎活檢以明確診斷。

目前無(wú)特異性藥物治療，以對(duì)癥治療為主，病因治療、及時(shí)停用阿司匹林是關(guān)鍵，同時(shí)無(wú)禁忌證時(shí)應(yīng)用利尿劑可增加藥物排泄，嚴(yán)重者通過(guò)血液透析或碳吸附劑直接降低并清除血液中藥物濃度。同時(shí)保持病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及酸堿平衡、電解質(zhì)平衡。治療過(guò)程及時(shí)多次復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、血糖、凝血系列等。血容量不足病人及時(shí)糾正有效循環(huán)血容量，監(jiān)測(cè)血壓、尿量、脈搏變化，積極防治感染等［6］。臨床配合中藥疏風(fēng)透疹、涼血清熱解毒、理氣健脾等起到良好的治療作用，應(yīng)用時(shí)要謹(jǐn)慎預(yù)防中藥腎毒性。

阿司匹林相關(guān)AKI 發(fā)生率老年人多于年輕人，男性多于女性，臨床應(yīng)避免高危人群使用阿司匹林。危險(xiǎn)因素有: 老年、慢性高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球疾病或腎功能不全、血容量不足、三聯(lián)用藥( 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與利尿劑及NSAIDs 聯(lián)用) 、低蛋白血癥，其中CKD 及老年最常見(jiàn)。上述一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的病人必須應(yīng)用阿司匹林時(shí)，需定期監(jiān)測(cè)腎功能變化。

注意服藥方式，阿司匹林屬于腸溶片，應(yīng)該飯前服用減少胃黏膜損傷。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)病人宣教，臨床上常見(jiàn)的阿司匹林腸溶片服用時(shí)間包括晨起和晚睡前，說(shuō)明書(shū)未明確說(shuō)明，有研究表明，晨起服用阿司匹林對(duì)改善三酰甘油具有明顯意義，而夜間服用可明顯改善收縮壓［7］。因此，阿司匹林的服藥時(shí)間需根據(jù)病人個(gè)體差異及依從性，以達(dá)到最佳效果。

注意藥物相互作用，尤其注意阿司匹林與下列藥物的合并用藥，如抗凝藥、糖皮質(zhì)激素、溶栓劑、其他非甾體抗炎藥、降糖藥、抗痛風(fēng)藥、抗高血壓藥、氨甲蝶呤、地高辛、丙戊酸等［8-9］。臨床工作使用阿司匹林時(shí)間不一，某些具有高危心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的病人，因各種原因未及時(shí)應(yīng)用; 同樣存在低危心腦血管風(fēng)險(xiǎn)病人，指南雖不推薦使用，但有個(gè)別病人自行開(kāi)始服用阿司匹林。由此可見(jiàn)，阿司匹林實(shí)際使用情況與指南推薦意見(jiàn)不盡吻合?？傊?，臨床工作中，應(yīng)用阿司匹林做到及時(shí)安全有效，定期隨診，監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。