韓 萍，邢志軍，于春蕾，郭瑞友

副腫瘤神經(jīng)綜合征( paraneoplastic neurological syndrome，PNS) 是惡性腫瘤通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)引起的一組神經(jīng)系統(tǒng)癥候群，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癥狀出現(xiàn)時(shí)間與腫瘤并不一致，有些首發(fā)癥狀可以出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前相當(dāng)長時(shí)間，導(dǎo)致臨床診斷困難，容易誤診。本研究報(bào)道在確診腫瘤6 年前即出現(xiàn)癥狀，并逐漸累積多個(gè)部位包括舞蹈癥狀的PNS 1 例，以提高對該病的認(rèn)識。

1 資 料

病人，男，51 歲，因 “左側(cè)面部麻木、飲水嗆咳 6年，加重伴四肢麻木、疼痛、行走不穩(wěn)1 年”于2016 年4 月12 日入院。病人于2010 年無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)面部麻木感，感覺減退，后逐漸出現(xiàn)左側(cè)面部僵硬、飲水、進(jìn)食嗆咳，因癥狀未加重未行診治。2015 年1 月出現(xiàn)雙側(cè)大腿根部疼痛、抽筋、放電感，偶有行走不穩(wěn)，上肢活動(dòng)不靈活、多動(dòng)，診斷為周圍神經(jīng)病，給予激素、維生素、擴(kuò)血管藥物等治療。2015 年6 月胸部CT 發(fā)現(xiàn)縱膈淋巴結(jié)腫大，行PET-CT 及活檢確診為小細(xì)胞肺癌，給予化療、放療，病情未見好轉(zhuǎn)。2015 年10 月至青島某醫(yī)院行肺癌放療，放療期間出現(xiàn)雙下肢無力、行走困難，易疲勞，伴雙上肢持物不穩(wěn)，定位欠佳，伴四肢麻木、感覺異常、肢體異常放電，行走不穩(wěn)，坐立難安癥狀，診斷為副腫瘤綜合征，給予免疫球蛋白、營養(yǎng)神經(jīng)等相關(guān)治療。2015 年12 月到某醫(yī)院就診，仍按照“副腫瘤綜合征”給予免疫球蛋白沖擊治療，病情稍有好轉(zhuǎn)。發(fā)病以來無發(fā)熱，飲食、睡眠欠佳，大小便正常，體重?zé)o明顯減輕。既往乙型肝炎病史8 年，高血壓病病史1 年，糖尿病病史1 年。吸煙20 余年，平均3 包/日，已經(jīng)戒煙1 年，無特殊個(gè)人及家族史。

入院查體: 體溫 36.0 ℃，脈搏 63 次/min，呼吸 20次 /min，血壓120 /63 mmHg( 1 mmHg = 0.133 kPa) 。神經(jīng)系統(tǒng)查體: 意識清楚，言語尚流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反應(yīng)靈敏，雙眼球各方向活動(dòng)自如，無眼震。左側(cè)面部針刺痛覺減退。雙側(cè)額紋對稱，左鼻唇溝稍淺，伸舌居中。上肢肌力近端4 級，遠(yuǎn)端5級，下肢肌力5 級，四肢遠(yuǎn)端有輕度肌萎縮，以雙手大小魚際肌萎縮為明顯，四肢肌張力降低。四肢針刺痛覺減退，四肢及軀干振動(dòng)覺、位置覺消失，四肢腱反射( －) ，雙側(cè)腹壁反射( －) ，雙側(cè)巴氏征( －) 。雙上肢有不自主舞蹈樣動(dòng)作并異常指位，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)重度不穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)重度不穩(wěn)準(zhǔn)。Romberg 征: 站立不穩(wěn)，睜閉眼一樣。聯(lián)合屈曲試驗(yàn)( +) ，腦膜刺激征( －) 。內(nèi)科查體: 發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，全身皮膚黏膜無黃染，無蜘蛛痣及皮疹，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，其他檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。

腰椎穿刺情況: 腦脊液清亮，顱壓190 mmH2O( 1 mmH2O= 0.009 8 kPa) ，腦脊液蛋白質(zhì) 566.59 mg /L，細(xì)胞數(shù) 2×106/L，糖 5.03 mmol/L，氯化物 106.4 mmol/L。肌電圖中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度( SCV) : 雙腓腸神經(jīng)、左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)均未引出; 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度( MCV) :雙腓腸神經(jīng)、左尺神經(jīng)、右脛神經(jīng)傳導(dǎo)速度均減慢; 雙側(cè)脛神經(jīng)波幅降低。肌電圖: 左肱二頭肌MMP 電壓升高、募集減少; 左第一骨間肌可見自發(fā)電位，MMP 電壓升高，募集減少; F 波: 左尺神經(jīng)潛伏期延長。結(jié)論:病人上下肢感覺、運(yùn)動(dòng)纖維均受累，以運(yùn)動(dòng)軸索為著，符合多發(fā)性周圍神經(jīng)病的電生理表現(xiàn)。胸部CT: 縱隔腫大淋巴結(jié)，冠狀動(dòng)脈鈣化。顱腦MRI+MRA 考慮雙側(cè)額頂葉多發(fā)小缺血灶; 左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈C4 局部狹窄。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像( PET-CT) : 縱隔多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)，考慮惡性。支氣管鏡淋巴結(jié)活檢: 縱膈淋巴結(jié)穿刺顯示彌散性、核深染、中等大小細(xì)胞，免疫組化: 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1( TTF-1) ( +) ，CD56( +) ，突觸素( Syn) ( +) ，細(xì)胞角蛋白 19( CK19) ( +) ，嗜鉻素 A( CgA) ( －) ，末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶( TdT) ( －) ，CD5( －) ，CD20( －) ，CD79a( －) ，CD3( －) ，髓過氧化物酶( MPO) ( －) ，bcl-2( －) 。病理檢查意見: “縱隔穿刺活檢”小細(xì)胞惡性腫瘤，結(jié)合形態(tài)及免疫表型支持肺小細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮肺源性。乙肝表面抗原定量6 468.000 col，乙肝DNA2.49E3 U/mL，其他傳染病化驗(yàn)指標(biāo)正常。腫瘤標(biāo)志物鐵蛋白 456.10 μg /L，CK19 片段 3.96 ng/mL; 神經(jīng)元特異性烯醇化酶21.86 ng/mL。風(fēng)濕全套: 抗 SSA抗體弱陽性，其他正常?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體( ANCA) 檢測未見異常。

最終診斷: 副腫瘤綜合征( 副腫瘤性小腦變性、副腫瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、副腫瘤性舞蹈癥) ; 小細(xì)胞肺癌( 放療、化療后) ; 高血壓病( 3 級，極高危) ; 2 型糖尿病; 慢性乙型病毒性肝炎。入院后給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)，激素沖擊治療及激素副作用預(yù)防治療: 甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針1 000 mg 靜脈輸注5 d，其他對癥治療，病情穩(wěn)定后出院。病人因肢體有舞蹈樣動(dòng)作，加用氟哌啶醇 1 mg，每日3 次口服，病人舞蹈樣動(dòng)作緩解。出院后給予營養(yǎng)神經(jīng)、B 族維生素及中醫(yī)中藥等干預(yù)，追蹤觀察1 年，病情無明顯變化。

2 討 論

副腫瘤神經(jīng)綜合征發(fā)生于大約1%的腫瘤病人，是腫瘤通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)而非通過直接侵犯或腫瘤轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可以累及神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，包括大腦、邊緣系統(tǒng)、腦干、小腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭和肌肉，可孤立出現(xiàn)癥狀或呈不同部位的疊加表現(xiàn)。經(jīng)典的PNS 表現(xiàn)有邊緣葉腦炎、腦脊髓炎、亞急性小腦變性、亞急性感覺神經(jīng)病、Lambert-Eaton 肌無力綜合征、斜視性眼陣攣-肌陣攣、皮肌炎、慢性胃腸道假性梗阻等，非經(jīng)典的PNS 有腦干腦炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜病、壞死性脊髓病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、吉蘭-巴雷綜合征、臂叢神經(jīng)炎、血管炎性神經(jīng)病、神經(jīng)病和副蛋白血癥、僵人綜合征、周圍神經(jīng)病、重癥肌無力、神經(jīng)肌強(qiáng)直、急性壞死性肌病等［1］。約25%的病人可以出現(xiàn)多部位受累的臨床表現(xiàn)［2］。

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PNS 發(fā)生機(jī)制為抗體介導(dǎo)的免疫學(xué)說，腫瘤表達(dá)的抗原與神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的抗原具有類似性，可以通過體內(nèi)免疫反應(yīng)引起神經(jīng)系統(tǒng)受損，血液特別是腦脊液中多種相關(guān)抗體的發(fā)現(xiàn)，有力支持神經(jīng)免疫機(jī)制［3］。但有研究發(fā)現(xiàn)16% ～25%表達(dá)抗Hu 抗體的小細(xì)胞肺癌病人并沒有神經(jīng)系統(tǒng)損壞，并且相應(yīng)的治療并不影響這些抗體的滴度，說明自身抗體并不是PNS 發(fā)生的唯一機(jī)制［4］。因此，也有學(xué)者認(rèn)為，PNS 的發(fā)生可能與腫瘤產(chǎn)生的毒性物質(zhì)直接損害神經(jīng)系統(tǒng)、機(jī)體免疫力下降并發(fā)病毒感染等因素有關(guān)［5］。PNS 病人總的腫瘤神經(jīng)抗體陽性率為 50% ～80%，其中60%的抗體陽性病人伴發(fā)肺癌［6］。無論腫瘤神經(jīng)抗體是陽性或陰性病人，其臨床表現(xiàn)非常相似，但是其綜合征的分布并不相同。副腫瘤性腦脊髓炎在抗體陽性的PNS 病人中更為常見，并且大多伴有小細(xì)胞肺癌，而抗體陰性的PNS 病人更加多樣的臨床表現(xiàn)，更不容易被臨床診斷［6］。

本例病人6 年前即出現(xiàn)左側(cè)面部麻木感，感覺減退，后逐漸出現(xiàn)左側(cè)面部僵硬、飲水、進(jìn)食嗆咳，說明三叉神經(jīng)、面神經(jīng)和舌咽迷走神經(jīng)首先受損。1 年前病人出現(xiàn)雙側(cè)大腿根部疼痛，伴雙下肢痙攣，肢體異常放電感，雙下肢無力，行走困難，易疲勞，伴雙上肢持物不穩(wěn)，結(jié)合肌電圖檢查結(jié)果，提示病變累及周圍感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。查體發(fā)現(xiàn)病人伴有共濟(jì)失調(diào)、上肢活動(dòng)時(shí)定位不穩(wěn)，說明小腦受到累及。病人雙上肢有舞蹈樣動(dòng)作和異位手，口服氟哌啶醇緩解，說明病人錐體外系受到損傷。以舞蹈癥為主要表現(xiàn)的錐體外系受損是PNS病人比較罕見的臨床表現(xiàn)，多見于抗神經(jīng)突觸和神經(jīng)元表面抗體陽性的PNS 病人，特別是抗NMDA 受體腦炎［7］。病人可以單純表現(xiàn)為舞蹈癥［8］，也可以是副腫瘤性腦炎病人的最初癥狀，例如 70% 的抗 CV2 /CRMP5 抗體陽性病人首發(fā)癥狀表現(xiàn)為非對稱性或單側(cè)舞蹈［9］。以舞蹈癥為表現(xiàn)的PNS 發(fā)病年齡在40 歲以上，大多數(shù)病人為雙側(cè)舞蹈、手足徐動(dòng)，少數(shù)病人單側(cè)表現(xiàn)，可發(fā)生于腫瘤之前、之后或同時(shí)發(fā)生，臨床以小細(xì)胞肺癌較多，國內(nèi)外有關(guān)PNS 引起舞蹈癥的報(bào)道相對較少，應(yīng)引起重視［10］。

PNS 臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)于腫瘤被發(fā)現(xiàn)之前、之后或同時(shí)發(fā)生，80%的病人出現(xiàn)在腫瘤被發(fā)現(xiàn)之前的數(shù)月至數(shù)年，報(bào)道最長的達(dá)5 年，大多數(shù)在腫瘤確診前4 ～6個(gè)月出現(xiàn)［11］。而本例病人在腫瘤確診之前6 年就出現(xiàn)多組顱神經(jīng)受損的臨床癥狀，實(shí)屬罕見，可能原因?yàn)槌醢l(fā)時(shí)病人病情相對較輕，病情進(jìn)展緩慢，因而沒有引起病人及家屬的足夠重視。PNS 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性，容易誤診為其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在腫瘤被發(fā)現(xiàn)之前診斷較為困難。提醒臨床醫(yī)師遇到臨床癥狀不符合神經(jīng)疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及癥狀、體征不能用單一疾病單元解釋時(shí)，要考慮到PNS 的可能，應(yīng)積極尋找體內(nèi)可能存在的潛在的惡性腫瘤。