曾海鑾，高 鑫

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，復(fù)旦大學(xué)代謝疾病研究所，上海 200032

腫瘤免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICPis)通過阻斷免疫抑制分子，恢復(fù)或增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷力，開啟了治療進展性惡性腫瘤的新篇章。目前應(yīng)用較多的ICPis 包括細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)和曲美母單抗(tremelimumab)，程序性死亡受體-1 (programmed death-1,PD-1)抑制劑納武單抗(nivolumab)和派姆單抗(pembrolizumab)以及程序性死亡受體配體1 (programmed death ligand 1,PD-L1)抑制劑阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)和德瓦魯單抗(durvalumab)。

ICPis 在多種進展期惡性實體瘤及血液腫瘤中表現(xiàn)出良好的療效，但缺乏腫瘤組織特異性，也可能破壞T細胞對自身抗原的免疫耐受，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)的發(fā)生，按發(fā)生時間先后主要累及皮膚、胃腸道、肝臟、肺部、內(nèi)分泌腺、腎臟等[1]。其中，ICPis 相關(guān)內(nèi)分泌疾病往往不能被及時正確診斷并處理。因此，本文主要就ICPis相關(guān)內(nèi)分泌疾病的研究進展和臨床管理建議進行總結(jié)。

1 垂體炎和垂體功能不全

1.1 發(fā)生率 ICPis導(dǎo)致的垂體炎發(fā)生率約為0.5%～5.6%[2]，主要發(fā)生在CTLA-4抑制劑治療后(發(fā)生率為10%～13%)，遠高于PD-1/PD-L1抑制劑治療后(約1%)[3]，聯(lián)合治療發(fā)生率高于單藥治療[2]。其發(fā)生率和嚴重程度可能具有劑量依賴性，應(yīng)用伊匹單抗10 mg/kg的患者較應(yīng)用3 mg/kg者總體生存期延長，但irAEs增加，垂體炎發(fā)生率也增加了1倍[4]。隊列研究[5]則發(fā)現(xiàn)，高劑量伊匹單抗不是發(fā)生垂體炎的危險因素。ICPis垂體炎中位發(fā)病年齡約為 60 歲，男女比例約為2∶1[3]，絕大多數(shù)為黑素瘤[6]，但此結(jié)果可能受藥物應(yīng)用時長、腫瘤發(fā)生年齡、性別以及ICPis 適應(yīng)證的影響。

1.2 臨床表現(xiàn) ICPis 相關(guān)垂體炎的發(fā)生距初始用藥的中位時間為12周(3～76周)，多以頭痛、疲乏為首發(fā)癥狀，可有單種或多種垂體前葉激素不足相關(guān)疾病或癥狀。其中，最為多見的是中樞性甲減(93%)，而后是低促性腺激素性功能減退(86%)和中樞性腎上腺功能不全(75%)[7]，少數(shù)發(fā)生尿崩癥[8-9]、低泌乳素血癥和生長激素水平異常[6,10-11]。垂體影像學(xué)檢查顯示，約60%患者有垂體增大或信號增強(可能伴有視力障礙)，與是否頭痛或臨床診斷先后沒有必然關(guān)系[6]；增大的垂體可在7～40 d內(nèi)減小[5,12]。因此垂體影像正常也不能排除垂體炎，同時需要鑒別腫瘤的垂體轉(zhuǎn)移。

1.3 預(yù) 后 半數(shù)以上的病例未報道是否停藥，約70%用了高劑量皮質(zhì)激素，30%用了替代劑量的皮質(zhì)激素[6]。替代劑量的皮質(zhì)激素往往能有效改善頭痛和疲乏等癥狀，但是并不能促進垂體功能恢復(fù)(即使應(yīng)用高劑量激素)[3]。停藥可能使促甲狀腺激素和促性腺激素不足得以恢復(fù)[13-14]，但促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)不足通常是永久性的，即絕大多數(shù)患者出院后都需要繼續(xù)應(yīng)用皮質(zhì)激素替代治療[5,15]。應(yīng)用大劑量激素對ICPis 相關(guān)垂體炎患者的總體生存率沒有明顯影響[3,16]，但也有研究[17]認為其可能會降低患者生存率。

1.4 相關(guān)機制 小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，CTLA-4表達于垂體內(nèi)分泌細胞中，應(yīng)用CTLA-4抗體可致細胞中補體聚集、炎性細胞浸潤和循環(huán)抗體陽性[18]。經(jīng)CTLA-4抑制劑治療的腫瘤患者的垂體病理檢查也檢測到CTLA-4，且表達水平高的患者臨床癥狀更明顯[10]；發(fā)生垂體炎者抗垂體抗體陽性，而沒有發(fā)生垂體炎者則不然[18]。因此可以推測，CTLA-4抗體通過結(jié)合垂體前葉細胞中表達的CTLA-4蛋白介導(dǎo)了Ⅱ型超敏反應(yīng)，且垂體細胞中浸潤的CD4+T細胞和CD20+B細胞說明存在Ⅳ型超敏反應(yīng)[10]。此外，CTLA-4抑制劑相關(guān)垂體炎發(fā)生率明顯高于PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)垂體炎，可能是因為PD-1抑制劑(納武單抗和派姆單抗)為人IgG4，而伊匹單抗為人IgG1，后者可以激活經(jīng)典補體通路和抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)[18-19]。

1.5 臨床管理建議 2017年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(ESMO)臨床實踐指南[20]提示，ICPis相關(guān)垂體炎應(yīng)該根據(jù)癥狀作相應(yīng)的處理。若患者有嚴重占位效應(yīng)(頭痛、視力障礙)或嚴重腎上腺功能不全(低血壓、嚴重電解質(zhì)紊亂)，應(yīng)暫停ICPis治療，進行垂體各軸功能評估并行起始靜脈(甲基)潑尼松龍1 mg/kg治療，根據(jù)癥狀控制情況在4周內(nèi)逐步減量至5 mg并長期維持；若患者癥狀中度(頭痛不伴視力障礙)或僅乏力且無電解質(zhì)紊亂，應(yīng)暫停ICPis并進行垂體功能評估，口服潑尼松龍0.5～1 mg/kg，若48 h內(nèi)沒有改善，應(yīng)靜脈應(yīng)用(甲基)潑尼松龍1 mg/kg，根據(jù)癥狀在2～4周內(nèi)減量至5 mg并長期維持；若患者僅有輕微乏力或沒有癥狀，應(yīng)先評估垂體各軸功能，告知患者若有相應(yīng)癥狀及時就診，在適當激素替代治療的情況下可以繼續(xù)ICPis治療。另外，應(yīng)進一步進行垂體MRI檢查、排除腦轉(zhuǎn)移、監(jiān)測甲狀腺功能。而美國臨床腫瘤學(xué)會聯(lián)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(ASCO/NCCN)指南則建議一旦確診為垂體炎，需暫停免疫治療，予甲基潑尼松龍/潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，并根據(jù)指征給予甲狀腺激素、性激素替代治療[21]，根據(jù)患者癥狀決定是否繼續(xù)ICPis 治療。

2 甲狀腺功能障礙

2.1 發(fā)生率 ICPis相關(guān)的甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能減退(甲減)、甲狀腺功能亢進(甲亢)和甲狀腺炎[6]。與垂體炎相反，原發(fā)性甲減主要發(fā)生在PD-1/PD-L1抑制劑治療后。伊匹單抗、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑治療后，甲減的發(fā)生率分別約為3.8%、8.0%～8.5%、4.7%～6.0%，甲亢的發(fā)生率分別約為1.4%、2.8%～3.7%、2.3%，聯(lián)合用藥后甲減發(fā)生率約為PD-1抑制劑單藥治療的2倍，甲亢發(fā)生率約為10%[2]。目前僅有一項研究表明曲美母單抗相關(guān)甲狀腺功能異常的發(fā)生率為5.2%[22]。ICPis 相關(guān)甲狀腺炎發(fā)生率約為2%[2]。

2.2 臨床表現(xiàn) 甲狀腺功能異常中位發(fā)生時間為治療開始后6～12周，發(fā)生率無性別差異[6,23]。甲亢癥狀可以是疲乏、消瘦、心悸、手抖等，也可能是高熱、室上性心動過速、高血壓、惡心、嘔吐等[24-25]，也有7例Grave病的報道[26-31]。隨訪到的甲亢患者中，80%進展為甲減，進展時間為4～7周[23,32-33]。甲減表現(xiàn)為乏力、怕冷、皮膚干燥、面部浮腫、體質(zhì)量增加等。聯(lián)合用藥和PD-1抑制劑單藥治療后甲亢的中位發(fā)生時間分別為21 d和47 d，甲減的中位發(fā)生時間分別為63 d和70 d[33]。

2.3 抗體及相關(guān)機制 甲狀腺相關(guān)自身抗體(TPOAb、TGAb、TRAb)的有無和出現(xiàn)時間與用藥開始時間、甲狀腺功能異常沒有必然關(guān)系。因此有人認為ICPis導(dǎo)致的甲狀腺功能異常與甲狀腺相關(guān)抗體不相關(guān)，也可能還有其他的甲狀腺抗體未被檢測[11]。但是，有研究[34-35]發(fā)現(xiàn)，基線或ICPis治療過程中TPOAb和TGAb水平升高可能是ICPis 相關(guān)性甲狀腺功能異常的危險因素。用藥后抗甲狀腺抗體的產(chǎn)生說明免疫平衡被打破或潛伏的自身免疫被激活，甲減前的一過性甲狀腺毒癥說明可能是破壞性甲狀腺炎釋放了抗原，并激發(fā)了抗體產(chǎn)生[34]。流式細胞分析發(fā)現(xiàn)，在PD-1抑制劑治療后發(fā)生甲狀腺炎的患者中，不成熟自然殺傷細胞(NK)和人類白細胞抗原DR(HLA-DR)低表達的CD14+免疫抑制單核細胞減少，而HLA-DR高表達的CD14+CD16+單核細胞增加，說明PD-1抑制劑相關(guān)甲狀腺炎可能與單核細胞激活、自身免疫增強有關(guān)[23]。

2.4 臨床管理建議 ESMO 指南[20]建議，采用ICPis治療的患者在每周期用藥之前或用藥過程中至少每個月(對用藥周期為 2 周的患者而言)檢查1次甲狀腺功能。即使是亞臨床甲減，若患者有乏力或其他甲減主訴，也應(yīng)該考慮進行甲狀腺激素替代治療(0.5～1.5 μg/kg)，老年、有心臟病史的患者中起始劑量應(yīng)低一些，同時可以繼續(xù)應(yīng)用ICPis治療。在癥狀性甲亢患者中，應(yīng)進行β受體阻滯劑對癥處理，監(jiān)測促甲狀腺激素(TSH)受體抗體(若陽性，可以應(yīng)用卡比馬唑)、TPO抗體，并進行甲狀腺核素掃描以鑒別Grave病。疼痛性甲狀腺炎患者可應(yīng)用潑尼松0.5 mg/kg，并逐漸減量，若癥狀不緩解，需要中斷ICPis治療，至癥狀控制之后考慮重新用ICPis。ASCO/NCCN指南則根據(jù)患者癥狀和甲狀腺功能對甲亢和甲減分別進行分級，并給出了不同的處理建議[21,36]。

3 糖尿病

3.1 發(fā)生率和臨床表現(xiàn) 目前報道的ICPis 相關(guān)糖尿病主要發(fā)生在PD-1/PD-L1抑制劑治療后。納武單抗、派姆單抗、PD-L1抑制劑治療后糖尿病發(fā)生率分別為2.0%、0.4%、1.1%～1.4%[2]。CTLA-4抑制劑導(dǎo)致的糖尿病罕見[37-38]。ICPis相關(guān)糖尿病患者發(fā)病時間差異較大，中位時間7.5周(1～52周)[6]，表現(xiàn)為多尿、多飲、體質(zhì)量下降等顯著高血糖癥狀，其中約60%發(fā)生了糖尿病酮癥酸中毒(DKA)。該類患者HbA1c 常不高(<8.0%)[6,11,39]，說明其血糖在短期內(nèi)急劇升高。70%～80%的ICPis相關(guān)糖尿病患者β細胞功能迅速衰竭，C肽很低，胰島素缺乏[6,39]。ICPis相關(guān)糖尿病起病特點類似于暴發(fā)性糖尿病[40]，但是往往前期沒有流感樣癥狀和胰酶升高，而糖尿病相關(guān)抗體可能為陽性[41-47]。

3.2 相關(guān)抗體 1型糖尿病自身抗體是否陽性與發(fā)生ICPis 相關(guān)糖尿病沒有必然關(guān)系，但可能與ICPis 相關(guān)糖尿病發(fā)生時間有關(guān)。至少1種1型糖尿病相關(guān)抗體陽性的患者和1型糖尿病相關(guān)抗體全陰性的患者發(fā)生ICPis相關(guān)糖尿病時的平均用藥時間分別為2.5周期和13周期[39]。PD-1抑制劑治療后發(fā)生糖尿病的患者中，谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陽性者和陰性者在ICPis治療至發(fā)生糖尿病的中位時間分別為3周和12.5周[48-49]。

3.3 致病機制 某些HLA基因型如HLA-DQ2和HLA-DQ8與1型糖尿病易感性增加有關(guān)[50]，而HLA-DR4在ICPis治療后發(fā)生糖尿病的患者中最多見(76%)[39]。發(fā)生自身免疫性糖尿病的非肥胖小鼠中，存活的β細胞表面PD-L1表達增加，而CTLA-4的配體CD80和CD86表達不變[51]，說明PD-1通路在胰島β細胞避免自身免疫殺傷中具有重要作用。此外，PD-1轉(zhuǎn)基因小鼠不易發(fā)生自身免疫性糖尿病，而阻斷PD-1/PD-L1通路則會導(dǎo)致其發(fā)生糖尿病，伴有胰島中T輔助細胞1(Th1)極化[52]，且不一定產(chǎn)生自身抗體[53-54]，說明細胞免疫激活可能為其主要機制。

3.4 臨床預(yù)后 目前沒有明確的方法阻止或逆轉(zhuǎn)ICPis相關(guān)糖尿病。研究[55-58]中4例潑尼松龍或甲基潑尼松龍治療的患者未見胰島β細胞恢復(fù)，并需要繼續(xù)使用胰島素治療。僅1例男性派姆單抗相關(guān)1型糖尿病患者停止治療后，胰島β細胞功能逐漸自然恢復(fù)，并在54 d后停用胰島素[59]。然而，該患者病程中C肽水平正常，說明有功能正常的β細胞殘留。因此，大多數(shù)ICPis相關(guān)糖尿病患者需要長期依賴胰島素治療。

3.5 臨床管理建議 ESMO指南[20]指出，ICPis 相關(guān)糖尿病可以是1型或2型，可以通過測定C肽、谷氨酸脫羥酶抗體(GADA)和胰島細胞抗體進行鑒別，且即使是2型糖尿病也可能發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒(DKA)，需要及時處理。ASCO/NCCN 指南[21]建議，在基線和接受治療后12周內(nèi)每1個治療周期、12周后每3～6周監(jiān)測患者有無高血糖或糖尿病惡化癥狀，并根據(jù)空腹血糖和臨床表現(xiàn)對此類高血糖不良反應(yīng)進行分級；一旦發(fā)生 DKA，應(yīng)立即暫停 ICPis 治療，并根據(jù) DKA 診療指南緊急處理?？崭寡窃谡⒖贾瞪舷拗?.9 mmol/L，可以在密切臨床隨訪和監(jiān)測下繼續(xù) ICPis 治療，同時進行 1 型糖尿病篩查及降糖治療；空腹血糖在8.9～13.9 mmol/L，需暫停 ICPis 治療至血糖控制良好；空腹血糖在13.9 mmol/L以上者，需暫停 ICPis 治療，至空腹血糖控制為 8.9 mmol/L 以下，并請內(nèi)分泌科急會診，啟動胰島素強化治療。對于有 DKA 風險、嚴重高血糖癥狀或 1 型糖尿病患者，建議住院治療。值得注意的是，這類新發(fā)的ICPis 相關(guān)糖尿病患者胰島素敏感性好，所需胰島素劑量一般低于普通 1 型糖尿病患者。對于 2 型糖尿病患者，可連續(xù)數(shù)天監(jiān)測血糖，以動態(tài)調(diào)整胰島素應(yīng)用劑量并擬定血糖控制方案。目前沒有足夠證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素可逆轉(zhuǎn)免疫治療誘發(fā)的糖尿病，反而可能進一步影響血糖水平變化并對腫瘤治療不利。因此，ICPis 相關(guān)糖尿病不適宜應(yīng)用皮質(zhì)醇或其他免疫抑制劑[36]。

4 原發(fā)性腎上腺功能不全

4.1 發(fā)病率和臨床表現(xiàn) 在接受ICPis治療的進展性惡性腫瘤患者中，腎上腺功能不全可能由垂體炎、腫瘤垂體轉(zhuǎn)移、ICPis 相關(guān)的原發(fā)性腎上腺功能不全、腫瘤腎上腺轉(zhuǎn)移、腎上腺出血等原因引起[11]。原發(fā)性腎上腺功能不全的病例報道相對少見[60-64]，其發(fā)病率約為0.7%，ICPis聯(lián)合用藥后發(fā)病率高于單藥治療[7,65]。ICPis相關(guān)原發(fā)性腎上腺功能不全中位發(fā)生時間為用藥后10周(1.5～36周)[6]，臨床表現(xiàn)無特異性，可以表現(xiàn)為乏力、惡心、疲乏、厭食、低血壓等；血皮質(zhì)醇水平降低而ACTH水平升高，ACTH興奮試驗陰性，可伴有醛固酮水平降低和腎素水平升高；影像學(xué)檢查可見雙側(cè)腎上腺增大[63]或縮小[60]，PET/CT檢查可見18-氟代脫氧葡萄糖攝取增加[62-63]，提示腎上腺炎。1例派姆單抗導(dǎo)致的原發(fā)性腎上腺功能不全患者21-羥化酶抗體與腎上腺皮質(zhì)抗體均陽性，但這些抗體與腎上腺功能不全發(fā)生的關(guān)系仍不清楚[60]。此類患者在應(yīng)用皮質(zhì)激素后臨床癥狀改善，但多需依賴糖皮質(zhì)激素替代治療。

4.2 臨床管理建議 對懷疑有腎上腺功能不全的患者，應(yīng)評估清晨ACTH和皮質(zhì)醇水平、基礎(chǔ)代謝檢查(鈉、鉀、CO2、血糖)，并評估是否存在腎上腺危象誘因。一旦確診，應(yīng)優(yōu)先用皮質(zhì)類固醇避免腎上腺危象發(fā)生，并暫停ICPis治療至病情穩(wěn)定[21]。

5 多內(nèi)分泌腺疾病等

ICPis治療后的患者可能發(fā)生多內(nèi)分泌腺疾病，如：阿特珠單抗治療2周期后出現(xiàn)高血糖，4周期后出現(xiàn)DKA、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、垂體炎伴垂體功能不全[66]；派姆單抗治療5個月后出現(xiàn)甲狀腺毒癥，6個多月后出現(xiàn)急性腎上腺功能不全[60]；也可發(fā)生垂體前葉功能不全、原發(fā)性甲狀腺功能異常、糖尿病等的組合。也有伊匹單抗、阿維單抗治療后發(fā)生尿崩癥的報道[9,67-68]。

6 小 結(jié)

ICPis 相關(guān)內(nèi)分泌疾病與普通內(nèi)分泌疾病患病特點有所不同，目前發(fā)病機制未明確，應(yīng)該提高腫瘤科、內(nèi)分泌科、急診科、社區(qū)醫(yī)院醫(yī)師等對該病的認識。對接受ICPis治療的患者，在用藥前后和用藥過程中監(jiān)測相關(guān)內(nèi)分泌指標，告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及表現(xiàn)，并根據(jù)癥狀作進一步評估及相應(yīng)處理，以改善患者預(yù)后。