于瑞星，薛 珂，2，崔 勇?

（1.中日友好醫(yī)院 皮膚病與性病科，北京 100029；2.中國協(xié)和醫(yī)科大學中日友好臨床醫(yī)學院，北京 100029）

痤瘡是皮膚科常見慢性炎癥性、 毛囊皮脂腺疾病，好發(fā)于青春期。 流行病學研究表明，痤瘡患病率約為88%～94%。 痤瘡典型皮損包括白頭粉刺、黑頭粉刺、炎性丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫，部分患者在病程后期可出現(xiàn)不同程度的萎縮性和（或）增生性瘢痕，甚至部分患者可出現(xiàn)瘢痕疙瘩，對患者的社交、心理、美觀等方面產(chǎn)生巨大影響。 痤瘡發(fā)生主要與性激素水平失衡、皮脂分泌過多、痤瘡丙酸桿菌感染、毛囊皮脂腺導管角化異常等因素有關，但具體機制還需進一步深入研究。 近年研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡發(fā)病存在遺傳背景，易感基因包括1q24.2、11p11.2、8q24、11q13.1、5q11.2 和1q41 等，且上述基因過度表達可能與痤瘡形成相關。 現(xiàn)對目前痤瘡瘢痕流行病學、發(fā)病機制[痤瘡丙酸桿菌感染和轉(zhuǎn)化生長因子 （transforming growth factor，TGF）-β 通路]及光電治療進行綜述。

1 痤瘡瘢痕流行病學

流行病學研究表明，痤瘡瘢痕在普通人群發(fā)生率約為1%～11%[1]，其中輕度痤瘡患者發(fā)生率為26.7%，中度痤瘡患者為51.3%，重度痤瘡患者為76.7%，提示痤瘡瘢痕發(fā)生率與痤瘡嚴重程度呈正相關；同時痤瘡瘢痕發(fā)生率還與痤瘡復發(fā)情況、是否及時診治等因素相關[1，2]。

近幾年不同國家和地區(qū)對痤瘡瘢痕展開流行病調(diào)查。2015 年，Hayashi 等[3]對日本240 例痤瘡患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，61.2%患者皮損愈合后留有萎縮性瘢痕，14.2%留有增生性瘢痕，且病情越重痤瘡瘢痕發(fā)生率越高，甚至15%輕度患者也會留有不同程度的瘢痕。 2016 年，Lauermann 等對2201 例18 歲巴西青年患者研究發(fā)現(xiàn)22%青少年痤瘡患者會留有不同程度的痤瘡瘢痕[4]。 2016 年等Dréno 等對2926 例歐洲大學生研究表明62.9%痤瘡患者皮損愈合后留有不同程度痤瘡瘢痕[5]。 2017 年，Tan 等對1972 例美國痤瘡患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)43%會留有痤瘡瘢痕，并且痤瘡瘢痕的發(fā)生與痤瘡嚴重程度呈正相關[6]。

綜上，不同國家和地區(qū)研究表明，約20%～60%痤瘡患者會留有不同程度的瘢痕且與痤瘡嚴重程度呈正相關，甚至輕度痤瘡亦存在留有瘢痕的風險，因此預防及早期精準治療是防止痤瘡瘢痕發(fā)生的關鍵因素之一。痤瘡瘢痕可分為萎縮性瘢痕和增生性瘢痕，不同類型痤瘡瘢痕有不同的發(fā)病機制和治療方法，但不管哪種類型痤瘡瘢痕使用激光、射頻、藥物等常見治療方法，均不能在臨床上達到治愈。因此有必要探討?zhàn)畀忨：郯l(fā)病機制及發(fā)現(xiàn)有效的治愈手段以便解決患者美容需求及心理需求。

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，在痤瘡皮損愈合過程中，會留下不同程度的萎縮或增生性瘢痕。這可能與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） 與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）表達失衡、TGF-β 異常表達等相關。 在痤瘡炎癥期，MMPs 產(chǎn)生增多，包括MMP-1、MMP-3、MMP-9，降解真皮膠原，產(chǎn)生萎縮性瘢痕。 隨著膠原纖維降解，真皮組織TGF-β 合成增加，新的膠原纖維形成，可導致增生性瘢痕[7]。

2 痤瘡丙酸桿菌感染與痤瘡瘢痕

近年來隨著基因檢測水平和培養(yǎng)技術迅速發(fā)展，全基因組測序、分型、菌群與宿主相互作用及動物實驗研究表明痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病中起著重要作用，也是影響患者病情、病程乃至預后的重要因素之一[8，9]。近10 年研究表明痤瘡丙酸桿菌的感染與痤瘡瘢痕之間存在相關性，但具體機制還需進一步研究。

2008 年Choi 等研究表明，痤瘡丙酸桿菌在真皮成纖維細胞中可通過TNF-α 信號通路增加proMMP-2 蛋白酶表達，但不表達proMMP-9 蛋白酶，提示痤瘡丙酸桿菌不僅僅是真皮內(nèi)共生菌，而是參與了痤瘡炎癥反應。 2010 年Holland 等研究發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌可產(chǎn)生水解酶，降解真皮組織成分，發(fā)揮細菌毒性[10]，推測痤瘡丙酸桿菌通過降解真皮膠原纖維進而導致萎縮性瘢痕發(fā)生，但具體機制需要進一步研究證實。 2011 年Takashi 等研究表明，痤瘡丙酸桿菌可以增加MMP-1 表達水平，而MMP-1 表達增加可降解真皮膠原纖維，從而產(chǎn)生萎縮性瘢痕[11]。 2014 年，Romano 等研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌IA 型和IA-2/IB 型在皮膚瘢痕組織中占主導地位[12]。 以上研究推測痤瘡丙酸桿菌在細胞內(nèi)可能通過改變與細胞增殖、細胞骨架形成以及細胞代謝相關的關鍵基因表達，從而降解真皮膠原纖維，進而導致瘢痕產(chǎn)生，但具體作用機制需要進一步研究。

3 TGF-β 通路與痤瘡瘢痕

TGF-β 主要功能是調(diào)節(jié)細胞生長、分化、遷移、凋亡及產(chǎn)生多種細胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、彈性蛋白及纖維蛋白。 在哺乳動物中TGF-β 家族包括3 個成員：TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3，瘢痕形成過程中TGF-β1 表達上調(diào)。激活的TGF-β1 首先與細胞表面TGF-βRII 二聚體結(jié)合形成復合物，然后與TGF-βRI 結(jié)合，形成四聚體受體復合物。 TGF-βRII 使TGF-βRI 的胞內(nèi)結(jié)構域磷酸化，激活TGF-βRI 的 激 酶 活 性。 TGF-βRI 與Smad2/3 磷 酸 化，Smad2/3 與Smad4 或TIFIγ 形成復合物。 激活的Smad 復合物通過Smad 反應原件調(diào)節(jié)基因表達。

近年來，關于TGF-β 通路研究較多，主要與皮膚創(chuàng)傷愈合、瘢痕形成及腫瘤相關。2006 年，Al-Attar 等研究發(fā)現(xiàn)將瘢痕疙瘩組織中分離的成纖維細胞放在在5ng/ml TGFβ 組織液中，通過PCR 檢測DNA 濃度發(fā)現(xiàn)膠原合成增加，但正常組織成纖維細胞置于上述組織液中，未發(fā)現(xiàn)膠原合成增加，提示TGF-β 僅能刺激瘢痕疙瘩組織中成纖維細胞合成膠原纖維而不對正常組織中成纖維細胞無刺激作用[13]。 2008 年，Barrientos 等研究發(fā)現(xiàn)在激光治療痤瘡萎縮性瘢痕患者過程中表皮再生化可產(chǎn)生刺激膠原再生的細胞因子，從而促進萎縮性瘢痕修復[14]。 2011 年，Abdou 等納入16 例瘢痕疙瘩、10 例增生性瘢痕、10 例術后增生瘢痕患者和10 例年齡及性別相匹配的健康受試者，通過組織病理學發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織中對瘢痕形成起著重要作用；另外發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細胞在瘢痕的形成過程中主要是誘導纖維化形成，因此早期干預TGFβ1 上游通路和角質(zhì)形成細胞分化對增生性瘢痕及瘢痕疙瘩治療提供新思路[15]。

2013 年，Lee 等研究發(fā)現(xiàn)在痤瘡瘢痕組織中發(fā)現(xiàn)炎癥細胞浸潤，提示對痤瘡瘢痕患者繼續(xù)抗炎治療有利于抑制痤瘡瘢痕形成；通過組織病理學及免疫組化方法發(fā)現(xiàn)在痤瘡萎縮性瘢痕形成過程中，MMP-1、MMP-9 過度表達，TGF-β 表達減少，真皮內(nèi)膠原纖維合成減少，促使萎縮性痤瘡瘢痕形成[7]。 2016 年Kwan 等納入8 例燒傷患者和3例健康患者，研究結(jié)果表明，在增生性燒傷瘢痕患者中，TGF-β 表達增加，白介素-1β 表達減少，刺激前纖維細胞因子、膠原纖維和肌成纖維細胞過度表達，促進增生性瘢痕形成[16]。 2017 年，Horigome 等研究表明，TGF-β 可刺激真皮成纖維細胞生成纖維母細胞生成因子，從而促進瘢痕形成[17]。 2015 年，Min 等對20 例中度痤瘡及痤瘡瘢痕患者行激光治療，將TGF-β 和膠原蛋白-1 作為治療痤瘡瘢痕療效評價指標，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)微針射頻治療效果優(yōu)于雙極射頻[18]。 綜上所述，TGF-β 上調(diào)與痤瘡增生瘢痕存在相關性，但具體機制還需進一步研究。

4 痤瘡瘢痕的治療

隨著醫(yī)學技術發(fā)展，治療痤瘡萎縮性瘢痕的方法隨之迅速發(fā)展，包括外科療法比如皮膚磨削術、皮下分離術、環(huán)術、組織填充術，化學剝脫術、激光治療、微針治療、富血小板血漿技術、干細胞技術等。 其中激光治療在臨床應用廣泛，主要分為剝脫性激光如鉺激光、二氧化碳激光，及非剝脫性如1565nm 激光、1550nm、1540nm、1440nm 激光等。

近幾年激光術后產(chǎn)品應用越來越得到重視，臨床研究發(fā)現(xiàn)，術后使用硅凝膠或表皮生長因子可增加激光術后療效。 Khamthara 等納入19 例痤瘡萎縮性瘢痕患者，兩側(cè)面部均給予鉺激光每月1 次，共3 次治療，治療間隔期一側(cè)面部給予硅凝膠，一側(cè)安慰劑，客觀評估后發(fā)現(xiàn)使用硅凝膠可增加鉺激光療效[19]。Stoddard 等納入12 例萎縮性痤瘡瘢痕患者，激光術后給予為期12 周的表皮生長因子乳膏一天兩次治療，結(jié)果提示表皮生長因子能夠改善痤瘡萎縮性瘢痕，增加激光術后療效[20]。

隨著光電技術治療機制的研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨治療且安全，因此越來越多的學者主張聯(lián)合治療痤瘡萎縮性瘢痕。 Rana 等納入60 例痤瘡萎縮性瘢痕患者，面部一側(cè)給予微針治療，另一側(cè)給予微針聯(lián)合70%乙醇酸治療，客觀評估發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療優(yōu)于單獨治療[21]。 Abdel 等納入30 例痤瘡瘢痕患者，面部一側(cè)給予二氧化碳激光治療，另一側(cè)給予二氧化碳激光聯(lián)合自體血清干細胞注射（plalelet rich plasma，PRP）治療，發(fā)現(xiàn)RPR 聯(lián)合二氧化碳治療效果優(yōu)于二氧化碳單獨治療[22]。Faghihi 等先用皮下分離術剝離患者痤瘡萎縮性瘢痕，2 周后再使用微針射頻治療，效果優(yōu)于單獨使用微針射頻[23]。 Nilforoushzadeh MA 等研究表明二氧化碳激光聯(lián)合剝離效果優(yōu)于單獨使用二氧化碳激光[24]。

目前射頻技術廣泛用于痤瘡萎縮性瘢痕，副作用少且療效肯定得到一致認可。 Goel 等研究表明，非剝脫射頻對IV-V 型皮膚車廂型和淺表型痤瘡萎縮性瘢痕效果佳[25]。DaiR 等Meta 分析研究表明，射頻在治療痤瘡萎縮性瘢痕與其他激光治療效果相當，但色素沉著降低，紅斑持續(xù)與創(chuàng)傷愈合時間縮短，但疼痛感與激光相似[26]。

另外需要注意在光電治療時一定要詢問是否近半年有系統(tǒng)使用異維A 酸治療痤瘡的病史，因為既往認為系統(tǒng)使用維A 酸6 個月內(nèi)可增加術后增生性瘢痕發(fā)生風險。2017 年Saluja 等研究表明異維A 酸停用1 個月后使用1550nm 非剝脫激光治療痤瘡萎縮性瘢痕，并未在治療區(qū)域發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，提示停用異維A 酸后無需等待6 個月，而1 個月后就可以使用非剝脫激光治療痤瘡萎縮性瘢痕[27]。

痤瘡瘢痕嚴重影響患者身心健康，光電治療效果差異大，因此預防痤瘡瘢痕發(fā)生尤為重要。 本文從痤瘡丙酸桿菌感染和TGF-β 通路兩個方面闡述了痤瘡瘢痕發(fā)病機制，考慮不同亞型的痤瘡丙酸桿菌感染和TGF-β 通路的激活與痤瘡瘢痕的發(fā)生密切相關，但具體機制還需進一步研究。 隨著光電技術發(fā)展，聯(lián)合治療及射頻治療越來越得到推薦，且術后用修復產(chǎn)品可增加光電療效。