無創(chuàng)性冠心病診斷模型進(jìn)展及臨床應(yīng)用

鄭 崢 ，王明建 ，高 霞 ，任 瑋 ，鄭金剛

（1.新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院 心內(nèi)一科，烏魯木齊 830000；2.烏海市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，內(nèi)蒙古烏海 016000；3.中日友好醫(yī)院 心臟科，北京 100029）

根據(jù)美國心臟協(xié)會（American heart association，AHA）2017年調(diào)查報(bào)告，2011年～2014年至少有2760萬人診斷為心臟疾病，約占美國成年人總數(shù)11.5%，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 （coronary atherosclerotic heart disease，CHD）患者約有1650萬人[1]，CHD及其并發(fā)癥已經(jīng)成為當(dāng)今主要致死及致殘疾病之一。眾多臨床試驗(yàn)仍在不斷試圖揭示、總結(jié)與更新CHD的相關(guān)危險(xiǎn)因素[2，3]，并通過建立基于危險(xiǎn)因素的診斷模型提升臨床實(shí)踐中對CHD患病風(fēng)險(xiǎn)的評估。本文就目前常用CHD診斷模型的建立、評價(jià)及臨床應(yīng)用情況展開綜述。

1 基于危險(xiǎn)因素建立的經(jīng)典診斷模型

早在1979年Diamond等[4]已經(jīng)明確CHD患者的部分共性特征，并試圖從中建立基于危險(xiǎn)因素的CHD診斷模型。經(jīng)過收集患者年齡、性別及胸痛癥狀的臨床資料，同時(shí)分析患者心電圖、心肌鉈顯像、心搏描記圖以及心臟X線透視4項(xiàng)檢查的靈敏度及敏感度，通過貝葉斯方程首次建立對CHD診斷的驗(yàn)前似然度模型。該Diamond-Forrest模型將基于臨床醫(yī)師的診斷與不同的客觀檢查結(jié)果結(jié)合，成為意義重大的CHD概率診斷模型，對于患者是否需進(jìn)一步行冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）也可提供決策幫助。然而最初的Diamond-Foreest診斷模型存在諸多局限，首先該模型僅適用于30～70歲患者，其次未考慮到與CHD相關(guān)疾病的相互影響，如糖尿病、吸煙及血脂異常等；由于對疾病的認(rèn)識、檢查方法及其他局限性，這一預(yù)測模型已逐漸與目前CHD流行病學(xué)特點(diǎn)的不相適應(yīng)。此后，Pryor等[5]于1983年發(fā)表另一重要CHD診斷診斷模型——Duke臨床評分（Duke clinical score，DCS）。該模型通過對Duke數(shù)據(jù)庫中1969～1982年3140例行CAG患者臨床信息分析得出，其診斷模型中納入的危險(xiǎn)因素分別為：年齡、性別、典型心絞痛、不典型心絞痛、心肌梗死病史、病理性Q波、吸煙、高脂血癥、糖尿病、ST-T段改變。對于CHD診斷評估方法為通過相關(guān)危險(xiǎn)因素計(jì)算其概率，計(jì)算公式為：y=1/（1+e-x），x=a1b1+a2b2+…+akbk-7.376 （該模型中a為危險(xiǎn)因素，b為相關(guān)系數(shù)，各項(xiàng)危險(xiǎn)因素與其對應(yīng)的相關(guān)系數(shù)分別為：0.01126×年齡-0.328×性別（男性=0，女性=1）+2.581×典型心絞痛+0.976×不典型心絞痛＋1.093×心肌梗死病史＋1.213×病理性 Q 波＋2.596×吸煙＋1.845×高脂血癥＋0.694×糖尿?。?.637×ST-T段改變）。 隨后該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對上述模型進(jìn)行了完善，利用ROC曲線下面積（area under curve，AUC）分別得出了疾病診斷 （AUC 0.87，95%CI：0.82～0.93）、 疾病嚴(yán)重程度 （AUC 0.78，95%CI 0.71～0.85）、左主干病變（AUC 0.73，95%CI 0.59～0.87）以及 3 年生存率（AUC 0.82，95%CI 0.64～0.99）4 種預(yù)測模型[6]。 同Diamond-Foreest模型相比，DCS模型考慮到與CHD相關(guān)疾病的相互影響，如糖尿病、吸煙及血脂異常、心電圖改變及心肌梗死病史等因素。該模型另一亮點(diǎn)在于通過對病例隨訪觀察得出的疾病預(yù)后模型，并且得出的概率強(qiáng)調(diào)患者明確診斷過程中不必要的檢查所帶來的效益成本問題。

Genders等[7]認(rèn)為隨著CHD無創(chuàng)檢查方法的日益進(jìn)步，復(fù)雜的CHD診斷模型則愈加不適用于臨床初診評估，鑒于近年對CHD認(rèn)識的不斷深入，其團(tuán)隊(duì)對Diamond和Forrest最初提出的CHD診斷預(yù)測模型進(jìn)行了驗(yàn)證及改進(jìn)。研究團(tuán)隊(duì)通過對14個(gè)中心納入的2260例行ICA的患者首先進(jìn)行Diamond-Forrest模型進(jìn)行CHD預(yù)測診斷，此后再擴(kuò)充入選年齡組成（21～93歲）并對臨床資料統(tǒng)計(jì)分析更新原有診斷模型，最后再對更新后模型進(jìn)行驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)Diamond-Forrest模型對實(shí)際診斷存在過度預(yù)測情況，其中原模型中的年齡及臨床癥狀因素過度評估最為嚴(yán)重，另外初始模型對女性患者的過度預(yù)測也更為嚴(yán)重。通過修正后的更新Diamond-Forrest模型（updated diamondforrest model，UDFM）對CHD診斷預(yù)測依然為通過危險(xiǎn)因素計(jì)算可能的患病概率，其概率公式為y=1/（1+e-x），x=a1b1+a2b2+…+akbk-4.37（該模型中a為危險(xiǎn)因素，b為相關(guān)系數(shù)，各項(xiàng)危險(xiǎn)因素與其對應(yīng)的相關(guān)系數(shù)分別為：0.04×年齡+1.34×性別（男性=1，女性=0）+1.91×典型心絞痛+0.64×不典型心絞痛）。同DCS診斷模型，納入的相關(guān)危險(xiǎn)因素為年齡、性別及是否有典型心絞痛癥狀。該模型對于CHD的診斷效能表現(xiàn)良好（AUC 0.82；95%CI：0.80～0.84）。最后通過對另一獨(dú)立注冊研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證后表明UDFM與實(shí)際診斷一致性未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。UDFM證實(shí)了原模型的局限性，與原模型相比，由于人均壽命、CHD發(fā)病年齡及對于女性CHD患者關(guān)注等因素經(jīng)過40年演變，UDFM與受試人群更相適應(yīng)。

已有指南[8，9]將DCS及UDFM作為潛在 CHD患者臨床評估第一步。然而，盡管UDFM較前已經(jīng)有了顯著改進(jìn)，但該模型與DCS一樣，仍是以西方人群為基礎(chǔ)建立的，因此診斷模型的應(yīng)用對于我國臨床決策指導(dǎo)價(jià)值是否一致仍需進(jìn)一步考量。

2 診斷模型臨床驗(yàn)證與更新概況

近年多個(gè)研究對前述診斷模型進(jìn)行了反復(fù)驗(yàn)證。Wasfy等[10]通過CCTA檢查對UDFM及DCS進(jìn)行了驗(yàn)證。該團(tuán)隊(duì)分析了114例行冠狀動脈計(jì)算機(jī)斷層掃描造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）的患者臨床資料，分別通過2種診斷模型被分成了低、中、高概率組，其結(jié)果分析表明DCS比DFM預(yù)測準(zhǔn)確率更高，尤其在低風(fēng)險(xiǎn)組的患者，然而2種診斷模型都會過高預(yù)測診斷結(jié)果。Jensen等[11]通過對4781個(gè)病例的回顧性研究以及633個(gè)病例的前瞻性研究比較了Diamond-Forrester模型、UDFM、DCS，以及 COronary Risk SCORE（CORSCORE）研究建立的診斷模型之間的準(zhǔn)確性。其結(jié)果表明Diamond-Forrest模型準(zhǔn)確性排名最末；而DCS、UDFM以及CORSCORE風(fēng)險(xiǎn)模型對胸痛因素預(yù)測準(zhǔn)確能力最佳；鑒于UFDM模型納入的風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)量少、方法簡單，故被推薦為臨床最實(shí)用的診斷方法之一。Edlinger等[12]對CARDIIGAN研究中 2004～2008年納入的 4888例行ICA患者進(jìn)行了Diamond-Forrest診斷模型外部驗(yàn)證，初始驗(yàn)證結(jié)果 AUC 0.69 （95%CI：0.67～0.70）。 同樣，該研究驗(yàn)證結(jié)果仍表明，Diamond-Forrest模型對診斷結(jié)果存在過度預(yù)測情況。研究團(tuán)隊(duì)在原有模型基礎(chǔ)上又納入高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、纖維蛋白原以及 C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等因素重新評估后的結(jié)果較前有所改進(jìn)（AUC 0.72，95%CI：0.71～0.74，P＜0.01）。 該研究結(jié)果表明，原有模型對CHD診斷預(yù)測存在一定誤差，但擴(kuò)大模型納入的危險(xiǎn)因素后即可對預(yù)測模型診斷效用有所提升。此方法亦為近年多個(gè)診斷預(yù)測模型建立方法所用。

當(dāng)以不同危險(xiǎn)因素建立CHD的診斷模型后，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果表明其模型準(zhǔn)確率表現(xiàn)良好。Chen等[13]基于弗明翰危險(xiǎn)因素評分（Framingham risk score，F(xiàn)RS）建立了CHD診斷模型，該模型通過對1262例非CHD患者進(jìn)行分析得出由貧血、高敏CRP、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及5項(xiàng)弗明翰因素（年齡、性別、總膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇、高血壓）組成的修正弗明翰得分為該模型納入的危險(xiǎn)因素，其預(yù)測性能良好（AUC 0.729，95%CI：0.69～0.77）。 使用該模型進(jìn)行診斷評估簡單易行，對于缺乏大型醫(yī)療設(shè)備的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有良好的可實(shí)施性。Liu等[17]通過對1775個(gè)病例長達(dá)20年的隨訪建立了一個(gè)針對北京地區(qū)55歲以上人群的10年CHD風(fēng)險(xiǎn)診斷模型。該模型的男性10年CHD風(fēng)險(xiǎn)AUC 0.841 （95%CI：0.806～0.877）， 女 性 為 0.804 （95%CI：0.768～0.839）。2017 年，Correia 等[15]建立了一項(xiàng)針對于急性胸痛患者的CHD診斷模型，并且對模型進(jìn)行了驗(yàn)證。該研究納入370例收住CCU的急性胸痛患者，以ICA為標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、男性、硝酸酯類藥物有效、心衰表現(xiàn)、心電圖動態(tài)改變以及肌鈣蛋白為CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其 AUC 0.80（95%CI：0.75～0.84）。 眾多研究表明，中重度腎功能不全可以顯著增加CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對REACTION（Risk Evaluation of cAncers in Chinese diabeTic Individuals：a lONgitudinal）[16]研究的結(jié)果分析表明輕度腎功能不全（60～89ml/min/1.73m2）仍然可以顯著增加 CHD發(fā)病率[17]。為評估擬接受腎移植治療的終末期腎病患者的CHD風(fēng)險(xiǎn)，Gowdak等[18]建立了一種針對該類人群的診斷預(yù)測模型。通過對1060例等待接受腎移植的患者回歸分析表明該模型涉及的危險(xiǎn)因素包括年齡、糖尿病、心血管疾?。黄銩UC 0.75（95%CI：0.69～0.81）對評估終末期腎病擬接受腎移植的患者長期預(yù)后具有積極意義。

3 計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)與人工智能對CHD診斷預(yù)測的貢獻(xiàn)

有學(xué)者認(rèn)為，除客觀檢查外，電子健康記錄（electronic health records，EHRs）中的文字內(nèi)容含有關(guān)于患者信息的豐富信息量。因此研究團(tuán)隊(duì)[19，20]利用人工智能技術(shù)的自然語言處理（natural language processing，NLP）可以迅速且準(zhǔn)確地識別、提取EHRs中與CHD相關(guān)的危險(xiǎn)因素的關(guān)鍵詞。他們還將NLP與人工智能技術(shù)2014 i2b2/UTHealth NLP Challenge Track 2相結(jié)合，共同識別EHRs中患者的CHD風(fēng)險(xiǎn)，并作出診斷及預(yù)后等結(jié)論，其預(yù)測能力出眾（F-measure=0.915）。 此外，Jonnagaddala 團(tuán)隊(duì)[21]在 2014 i2b2/UTHealth NLP Challenge Track 2結(jié)果的基礎(chǔ)上，提取EHRs中患者的弗明翰風(fēng)險(xiǎn)因素，并預(yù)測了合并有糖尿病患者的10年CHD風(fēng)險(xiǎn)。該團(tuán)隊(duì)建立的模型納入的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、總膽固醇、HDL、血壓、糖尿病史及吸煙史。Marateb等[22]建立了一種基于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分析的無創(chuàng)性CHD診斷模型。該團(tuán)隊(duì)對克利夫蘭CHD數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，使用神經(jīng)模糊分類（neuro-fuzzy classifier，NFC）創(chuàng)立了一套模糊規(guī)則系統(tǒng) （fuzzy rule-based system），其對患者CHD的預(yù)測診斷的敏感性為79%，特異性為89%，準(zhǔn)確度為84%。

無論如何，目前各種先進(jìn)的檢查技術(shù)手段雖能達(dá)到較高準(zhǔn)確率，但無疑存在較大技術(shù)及經(jīng)濟(jì)限制，對于首次就診懷疑潛在CHD患者的診斷策略仍需有所考量。另一方面，CHD診斷過程中的有創(chuàng)性、并發(fā)癥、射線或電離輻射、成本效益等諸多問題亟待突破。眾多臨床研究針對常見危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析后已經(jīng)得出多種CHD診斷預(yù)測模型，且根據(jù)納入的危險(xiǎn)因素不同，準(zhǔn)確率有所差異。此外，基于計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的人工智能預(yù)測模型也逐漸被開發(fā)應(yīng)用，對于臨床進(jìn)行CHD評估驗(yàn)前概率具有經(jīng)濟(jì)、便捷、無創(chuàng)等多種優(yōu)點(diǎn)。無創(chuàng)性疾病診斷模型對疾病作出較為準(zhǔn)確的驗(yàn)前概率評估，在提高患者知曉率、早期改善生活方式控制危險(xiǎn)因素、進(jìn)而做到預(yù)防及早期干預(yù)疾病中起到重要作用。