Saposnik G,Barinagarrementeria F,Brown RD Jr 等代表美國心臟協(xié)會卒中委員會和流行病學與預防委員會
吉康祥 吳川杰 吳隆飛 吳雅麗 徐耀銘 孟然 段建鋼 吉訓明 譯
妊娠可引起凝血系統(tǒng)的變化,并可持續(xù)至產褥期,且可導致高凝狀態(tài),因此妊娠增加了CVT的風險。在西方國家,妊娠或產褥期CVT的發(fā)病率約為1/2 500至1/10 000[238-240]。發(fā)生CVT的最大風險時間為妊娠晚期和產后的前4周[240],有高達73%的女性于產褥期發(fā)生CVT[241a]。在調整年齡、血管危險因素、感染、醫(yī)院類型和血栓部位后,剖宮產可能與發(fā)生CVT的高風險相關(OR=3.10,95%CI:2.26~4.24)[35]。
維生素K拮抗劑(包括華法林)會增加胎兒和新生兒出血的風險,因此在妊娠期常被禁用,對于妊娠和產褥早期CVT患者的抗凝治療多選用低分子肝素[220]。與普通肝素相比,低分子肝素不會增加致畸或胎兒出血風險。針對預防和治療妊娠期和產褥期的DVT和肺栓塞,美國胸科醫(yī)師學會指南推薦使用低分子肝素而非普通肝素(建議4.2.1)[241a]。持續(xù)抗凝時間應包括整個妊娠期及產后至少6周,總治療時間最少為6個月。雖然該建議針對全身性靜脈血栓形成,但出于多種原因將其應用于CVT是合理的。首先,在致畸性以及胎兒或新生兒或母體出血并發(fā)癥方面的安全性應該是相似的;其次,與非妊娠相關CVT的治療一致。一項針對37例高危妊娠的回顧性隊列研究觀察了tinzaparin(亭扎肝素)用于預防初次CVT或復發(fā)性CVT的療效與風險,結果顯示,治療期間未發(fā)生全身性靜脈血栓形成,但有1例頂葉梗死和1例產后CVT[242]。與非妊娠女性一樣,溶栓治療應作為系統(tǒng)抗凝治療無效時的保留措施,溶栓在妊娠期間的使用已有研究報道[243]。
與健康個體相比,既往靜脈血栓病史患者具有更高的靜脈血栓(如下肢靜脈血栓、肺栓塞)風險[244-245]。同樣,有靜脈血栓病史的女性再次妊娠時也有更高的靜脈血栓風險[57]。妊娠,尤其產褥期,是CVT的已知危險因素。有6項研究調查了女性CVT患者的結局和妊娠并發(fā)癥,這6項研究共觀察了855例女性,其中83例在CVT后妊娠(101例次妊娠)。結果顯示,再次妊娠期間發(fā)生并發(fā)癥的風險很低,其中88%的妊娠為正常分娩,其余為自愿終止妊娠或自發(fā)流產;僅1例復發(fā)CVT,2例發(fā)生DVT。
根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),CVT不是再次妊娠的禁忌證。但考慮到妊娠可帶來額外的血栓風險,對于既往有CVT病史的女性,于再次妊娠和產褥期期間預防性使用低分子肝素可能是有益的。建議:(1)對于妊娠期間發(fā)生CVT的女性,在整個妊娠期間應持續(xù)使用全抗凝劑量的低分子肝素;產后持續(xù)抗凝至少6周,可使用低分子肝素或華法林(目標國際標準化比值為2.0~3.0);總的抗凝治療時間至少6個月(Ⅰ類;證據(jù)水平C)。(2)有CVT病史女性并非再次妊娠的禁忌證,進一步明確CVT的潛在病因以及向血液病專家和(或)母嬰醫(yī)學專家咨詢是合理的[10,117,175,246-248](Ⅱa類;證據(jù)水平B)。(3)使用全劑量低分子肝素而非普通肝素治療妊娠期急性CVT是合理的(Ⅱa類;證據(jù)水平C)。(4)對于有CVT病史的女性,于再次妊娠期間和產褥期間推薦使用低分子肝素進行預防性抗凝治療(Ⅱa類;證據(jù)水平C)。
兒科CVT的年發(fā)病率為0.67/10 萬[91]。如果不包括新生兒,年發(fā)病率則為0.34/10萬[249]。新生兒CVT常表現(xiàn)為癲癇或嗜睡,而年齡較大的嬰兒和兒童CVT的表現(xiàn)與成人相似,通常為癲癇發(fā)作、意識水平改變、進展性頭痛伴視乳頭水腫、孤立性顱高壓或局灶性神經缺損。
5.3.1危險因素:兒童CVT的危險因素與年齡有關。新生兒發(fā)生CVT的風險更高,可占全部兒童CVT患者的43.0%[91],其原因有以下幾方面。首先,出生時新生兒頭部受到較大的擠壓,顱骨會沿縫隙移動,因而可能牽拉或損傷其內面的硬腦膜竇,而致血栓形成。其次,新生兒本身有較高的血栓形成傾向[250],包括(1)其母體循環(huán)血中的抗磷脂抗體會經胎盤轉移至胎兒,抗磷脂抗體的存在可持續(xù)至新生兒期[251];(2)新生兒血液循環(huán)中抗凝血蛋白因子水平偏低,包括蛋白C、蛋白S和抗凝血酶,而血細胞比容則高于成人。此外,新生兒出生后第1周可因生理性體液丟失或相對脫水而發(fā)生血液濃縮。超過50%的新生兒CVT存在多種危險因素[252],妊娠和分娩的并發(fā)癥可增加CVT的發(fā)生風險,孕產婦先兆子癇或子癇是新生兒CVT的危險因素[253],新生兒疾病包括頭頸部感染、腦膜炎、繼發(fā)于喂養(yǎng)困難或胃腸炎所致的脫水以及先天性心臟病均也會引起CVT[91]。
最近,一項基于觀察性研究的薈萃分析評估了血栓形成傾向對動脈缺血性卒中和CVT事件風險的影響,結果顯示,相關風險包括抗凝血酶缺乏(OR=7.1)、蛋白C缺乏(OR=8.8)、蛋白S缺乏(OR=3.2)、存在凝血因子Ⅴ G1691A(OR=3.3)、存在凝血因子Ⅱ G20210A(OR=2.4)、存在亞甲基四氫葉酸還原酶C677T(動脈缺血性卒中,OR=1.58)、存在抗磷脂抗體(動脈缺血性卒中,OR=7.0)、脂蛋白a升高(OR=6.3)、復合血栓形成傾向(OR= 11.9)。同時,研究指出需進一步明確血栓形成傾向對CVT結局和復發(fā)風險的影響[250]。
在年齡較大的兒童和青少年中,系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、白血病或淋巴瘤接受L-天冬酰胺酶治療以及創(chuàng)傷均為已報道的CVT病因[102,245],而缺鐵性貧血是明確的CVT危險因素[254]。33.0%~66.0%的新生兒和兒童CVT存在血栓形成傾向,并且常同時存在其他的CVT危險因素[102]。
5.3.2影像學診斷:與成人一樣,兒童CVT的診斷基于臨床懷疑以及特定的靜脈影像學結果進行確診,尤其新生兒,因為大多新生兒CVT缺乏特異性臨床表現(xiàn)而僅表現(xiàn)為癲癇。兒童CVT的神經影像學特征與成人類似。在新生兒中,二維TOF-MRV有幾個診斷誤區(qū),如仰臥位時枕骨壓迫上矢狀竇后部致局部血流信號缺損,該征象可見于14.0%的無CVT新生兒[255-256]。因此,常需CTV來確認CVT。新生兒中,可通過經囟門多普勒超聲證實血栓性閉塞引起血流缺失而提示CVT,但對于血栓部分性閉塞,超聲技術的可靠性可能不足[257]。
中西方科學模式的差異來自思維方式的差異。我國傳統(tǒng)哲學的整體思維方式基于“有機論”的觀點,即把自然界看成各部分相互關聯(lián)的有機整體,最典型的代表就是中醫(yī)學。中醫(yī)學理論是建立在整體觀基礎上的整體論模式。其實,與中國古典哲學相類似,希臘早期也是整體論哲學。比如講萬物起源,中國有所謂陰陽、五行,希臘則有水、火、土、氣和以太。但是,進入近代初期,歐洲出現(xiàn)了揚棄整體論的,以分解分析為特征的“新哲學”,哲學史上稱之為“哲學革命”。中國近代則未發(fā)生類似的哲學革命。
新生兒CVT出血性腦實質病變的比例高于兒童[102],其顱內出血常包括幕上硬膜下出血。在足月新生兒腦室內出血患者中,34.0%的病因是CVT,CVT通常與丘腦出血有關[205]。
5.3.3預后:兒童(新生兒、年齡更大的嬰兒和兒童)CVT不良預后的比例很高。新生兒CVT的預后需長期隨訪才能確定,因為神經功能障礙可能需隨著腦的長期發(fā)育過程才能顯現(xiàn)。新生兒CVT中有28.0%~83.0%存在神經功能缺損[102,245,253,258-259]。關于預后的報道,不同的研究存在差異,其差異可能與治療方案有關。一項對39例新生兒CVT的研究結果顯示,有83.0%患兒有神經功能缺損,而僅10.0%患兒接受了抗凝治療。相比之下,加拿大一項包括160例兒童CVT的登記研究中,有42.0%存在靜脈性梗死,8.0%死亡;20.0%有癲癇發(fā)作,13.0%存活患兒存在癥狀性血栓復發(fā)(12例為CVT復發(fā),其余7例為顱外其他部位的血栓形成)。在一項對63例新生兒CVT的研究中,僅34.0%存在殘留神經功能缺損,36.0%接受了抗凝治療,病死率為7.0%[102]。新生兒期以后發(fā)生的CVT患兒中,17.0%~46.0%存在殘留的神經功能缺損[43,175,185,260-261]。
有研究報道,18.0%的兒童CVT在長期隨訪中有殘留視力受損。其他一些研究報道,兒童CVT的殘留視力受損與成人CVT類似[235,237,262]。
兒童CVT由于不良預后比例很高,因此需要考慮血管內治療。目前,尚無兒童CVT的隨機臨床試驗。因此,兒童CVT的治療方案主要依據(jù)成人CVT的研究結果進行推測。
抗凝治療是兒童CVT的主要治療方法,包括低分子肝素、普通肝素和華法林。對兒童CVT尤其是新生兒CVT的管理流程,各醫(yī)療中心間存在較大的差異。癲癇發(fā)作見于超過50.0%的CVT患兒[102]。鑒于兒童CVT癲癇發(fā)作的比例較高,可以考慮在意識障礙或機械通氣的患兒中進行連續(xù)腦電圖監(jiān)測。
5.4.1主要證據(jù):盡管尚無隨機試驗,但來自病例系列和大型觀察性研究的證據(jù)支持抗凝治療對CVT患兒的療效[72,179,201,236,263]。在加拿大兒科缺血性卒中登記研究中,有來自16家兒童醫(yī)院的160例CVT患兒,其中85例(新生兒25例、非新生兒60例)接受了抗凝治療,無致命性或嚴重并發(fā)癥的報道,但該研究未進行系統(tǒng)的隨訪[102]。
來自歐洲的一項多中心研究包含了396例CVT患兒(75例為新生兒),其中250例(63.1%)接受了急性期抗凝治療。在中位隨訪6個月后,22例(6.0%)存在復發(fā)性VTE(13例為CVT,占3.3%)。多因素生存分析結果顯示,復發(fā)前無抗凝治療、靜脈持續(xù)閉塞、凝血酶原G20210A突變雜合子與復發(fā)性VTE獨立相關。值得注意的是,對于惡性腫瘤(急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤或腦腫瘤)、Ⅰ型糖尿病、腎病綜合征、感染或肝素誘導的血小板減少癥,其復發(fā)性VTE的差異無統(tǒng)計學意義。該研究還報道,至少需篩查16例CVT才能檢測到1例凝血酶原G20210A雜合子。對于所有CVT患兒,至少需要對32例CVT持續(xù)抗凝治療1年才能預防1例復發(fā)性VTE;而對于診斷時年齡>2歲的凝血酶原G20210A突變的CVT患兒,治療3例則能預防1例復發(fā)性VTE[245]。
5.4.2已發(fā)表的兒科卒中指南:過去的5年里發(fā)表了3個涉及兒童CVT治療的指南[267-269],均建議在新生兒期以后的兒童中使用低分子肝素、普通肝素和(或)華法林抗凝治療3~6個月,即使存在顱內出血。
相比之下,有關新生兒CVT抗凝治療的建議存在不同。這3個已發(fā)表的指南中,1個未涉及新生兒CVT[268],1個建議急性期抗凝[269],另1個不建議急性期抗凝[267]。具體而言,美國胸科醫(yī)師學會指南建議啟動抗凝治療[251],除非有明顯的出血;對于有明顯出血的病例,建議對血栓擴展進行監(jiān)測,若發(fā)生血栓擴展則啟動抗凝;推薦抗凝治療至少6周,但不超過3個月;建議在6周時復查靜脈影像學檢查,若完全再通,可停止抗凝治療[251]。美國心臟病學會指南未提出有關初始抗凝的建議。存在血栓擴展或具有血栓形成傾向的新生兒CVT接受抗凝治療是合理的(血栓形成傾向在急性期并不易被診斷)。不建議對新生兒CVT進行抗凝治療的原因有以下幾方面。首先,對于新生兒CVT,抗凝治療缺乏安全性數(shù)據(jù);其次,新生兒大腦的出血易感性更高。第三,在當前關于新生兒CVT結局的研究結果之前,曾錯誤地認為新生兒CVT可獲得良好的結局。如前所述,這些觀點已部分地被過去幾年發(fā)表的研究結果所駁斥,在缺乏臨床試驗證據(jù)的情況下,臨床實際中,存在不同治療方案是可以理解的[251]。建議:(1)兒童CVT的支持措施應包括適當?shù)难a液、控制癲癇發(fā)作和治療顱高壓(Ⅰ類;證據(jù)水平C)。(2)因嚴重或長期顱高壓可致視力喪失,故應定期評估視野和視力,并采取適當措施控制顱高壓及其并發(fā)癥(Ⅰ類;證據(jù)水平C)。(3)在所有兒科CVT患者中,如果不啟動抗凝治療,建議在診斷后第1周復查影像,包括靜脈影像,以監(jiān)測初始血栓的擴展以及新發(fā)梗死或出血(Ⅰ類;證據(jù)水平C)。(4)對于出生28d后診斷為急性CVT者,使用全劑量低分子肝素抗凝是合理的,即使存在顱內出血(Ⅱa類;證據(jù)水平C)。(5)對于出生28 d后診斷為急性CVT者,繼續(xù)使用低分子肝素或口服維生素K拮抗劑3~6個月是合理的(Ⅱa類;證據(jù)水平C)。(6)對于所有CVT患兒,如果啟動抗凝治療,治療開始后第1周應進行頭部CT或MRI檢查,以監(jiān)測出血(Ⅱa類;證據(jù)水平C)。(7)兒童CVT可以從血栓形成傾向檢查中獲益,以識別潛在的凝血缺陷,部分因素可能影響后續(xù)的血栓再形成風險并影響治療決策[250-252](Ⅱb類;證據(jù)水平B)。(8)兒童CVT可以從潛在感染的檢查中獲益,如血培養(yǎng)和鼻竇X線檢查[92,237,267](Ⅱb類;證據(jù)水平B)。(9)對于新生兒急性CVT,可以考慮使用低分子肝素或普通肝素[72,179,201,236,263](Ⅱb類;證據(jù)水平B)。(10)鑒于兒童急性CVT癲癇發(fā)作的概率較高,同時對于意識障礙或機械通氣患兒,可以考慮進行連續(xù)腦電圖監(jiān)測(Ⅱb類;證據(jù)水平C)。(11)對于新生兒急性CVT,可以考慮連續(xù)使用低分子肝素6周~3個月(Ⅱb類;證據(jù)水平C)。(12)血管內治療的有效性和安全性在CVT患兒中尚不確定;對于強化抗凝治療后病情仍進展者,經仔細篩選后,可考慮血管內治療(Ⅱb類;證據(jù)水平C)。
已有多項關于CVT的臨床結局和預后的研究[181,256-257],且大多為回顧性分析(全部或部分回顧性)[14,63,66,90,136,175,179,190,194,233,270-274]。在少數(shù)前瞻性研究中,一部分未分析預測因素[178,193,261],一部分僅對預測因素進行了雙變量分析[275-276],另一部分僅分析了特定的亞組患者[42,84,89,192]。僅有5項隊列研究分析了CVT患者短期預后和長期預后的預測因素[5-6,10,55,93,117,167,177,203,277]。
23.0%的患者可能發(fā)生神經功能惡化,甚至發(fā)生于診斷后的數(shù)天,神經功能惡化可表現(xiàn)為意識下降、精神狀態(tài)異常、新的癲癇發(fā)作、原有神經功能缺損進展或出現(xiàn)新的神經缺損癥狀、頭痛強度增加或視力下降[278]。約1/3的神經功能惡化患者在進行神經影像學檢查時會出現(xiàn)新的腦實質病變,入院時有意識障礙的患者更易出現(xiàn)惡化[1,278]。
CVT急性期有3.0%~15.0%的患者死亡[28],早期死亡原因多因CVT本身。在ISCVT隊列中,624例患者中有21例(3.4%)在發(fā)病后30d內死亡[10]。一項來自美國的多中心研究報道的死亡率(13.0%)更高[16]。來自發(fā)展中國家的研究也報道了較高的早期死亡數(shù)據(jù),巴基斯坦-中東登記研究報道的早期病死率為6.0%[63],來自伊朗的單中心研究報道早期病死率為15.0%[261]。
30d死亡的危險因素是意識障礙、精神狀態(tài)異常、腦深靜脈系統(tǒng)血栓、右側半球出血和后顱窩病變[6],CVT急性期死亡的主要原因是繼發(fā)于大的出血性病變引起的腦疝[5],其次是由多發(fā)病灶或彌漫性腦水腫引起的腦疝[6],而癲癇持續(xù)狀態(tài)、治療相關并發(fā)癥和肺栓塞是其他的早期死亡原因[136,279]。
急性期后的死亡主要與潛在疾病有關,尤其是惡性腫瘤[10,14]。
在ISCVT研究中,末次隨訪時(中位數(shù)16個月)完全恢復的比例為79.0%,但總病死率為8.3%,殘疾(mRS評分≥3分)比例為5.1%,如果以mRS≥2分作為預后不良的標準,則預后不良的比例為12.6%[55]。在一項納入了回顧性和前瞻性研究的系統(tǒng)回顧中,總病死率為9.4%,殘疾的比例為9.7%(mRS評分≥3分或格拉斯哥昏迷量表評分≥3分)[28]。巴基斯坦-中東登記研究報道的殘疾(mRS評分≥3分)比例更高(11.0%)[63];而美國的一項多中心登記研究報道,在12個月時殘疾比例為28.0%[16]。值得注意的是,一些研究納入的患者包括了由三級醫(yī)療中心轉入者,該類患者的病情通常更嚴重,因此可能存在轉診偏倚。在7項隊列研究中,總死亡和殘疾比例為15.0%[10]。
關于CVT存活者長期的神經心理學癥狀和神經精神癥狀方面的研究很少[260,272]。盡管大多CVT患者表面上總體恢復良好,但約半數(shù)的存活者可感到抑郁或焦慮,輕微的認知或語言障礙可能使他們無法恢復以前的工作[260,272]。
意志力缺乏、執(zhí)行障礙和健忘癥可能是由深靜脈系統(tǒng)血栓形成引起,因為有雙側泛丘腦區(qū)梗死,記憶障礙、行為異?;驁?zhí)行障礙可持續(xù)存在[263,280]。
失語通常為流利型失語,由左側側竇血栓形成伴顳葉梗死或出血引起,多恢復良好,但輕微的自發(fā)語言障礙和命名障礙可能會持續(xù)存在。
ISCVT隊列中,長期預后不良的危險因素有中樞神經系統(tǒng)感染、惡性腫瘤、腦深靜脈血栓、入院時CT或MRI顯示顱內出血、格拉斯哥昏迷量表評分<9分、精神狀態(tài)異常、年齡>37歲和男性[55]。由腦疝導致的早期死亡更常見于年輕患者,而由惡性腫瘤引起的晚期死亡或功能結局不良更常見于年齡較大者[6,10,89]。表6總結了與預后不良的相關人口統(tǒng)計學、影像學和臨床變量[281-282]。入院時格拉斯哥昏迷量表評分14~15分、孤立性顱高壓綜合征(包括孤立性頭痛)以及無失語則與良好預后相關[117,177]。
盡管總體預后良好,但有15.0%的患者在CVT后死亡或預后不良[10,283]。風險分層評分可提高對個體患者結局的預測能力,有助于選擇最有可能從強化監(jiān)測和侵入性治療中獲益的患者。一項研究創(chuàng)建并驗證了一個風險評分模型,以預測不良結局[282]。風險評分模型的評分從0分(最低風險)至9分(最高風險),分界點分值≥3分表明6個月時死亡或預后不良的風險較高。2分賦予惡性腫瘤、昏迷或腦深靜脈血栓,1分賦予男性、存在意識水平下降或腦出血。該模型在患者3個源隊列中對不良結局預測的敏感度分別為85.4%、84.4%和90.1%,在組合樣本中的敏感度和特異度分別為96.1%和13.6%。
另一項研究將年齡>37歲和中樞神經系統(tǒng)感染納入該模型,并為每個變量分配加權指數(shù)。該研究在90例患者中驗證了該評分模型的預測能力,預測死亡的受試者工作特征曲線下面積為0.81。如果評分界值≥14分,該模型的敏感度為88.0%,特異度為70.0%[284]。對良好結局(定義為mRS評分<2分)的預測價值為95.0%,對于不良結局的預測價值為39.0%。
在對5項小型研究的系統(tǒng)評價中,治療后3個月和1年隨訪時CVT再通率分別為84.0%和85.0%[28]。深部腦靜脈和海綿竇血栓形成的再通率最高,而側竇血栓形成的再通率最低[193]。在成人中,抗凝背景下閉塞靜脈竇的再通與CVT結局無關[41,194]。
本聲明對有關CVT診斷和治療及其最常見并發(fā)癥的文獻進行了廣泛而嚴謹?shù)幕仡?。CVT占所有卒中的0.5%~1.0%,主要累及年輕人和育齡期女性[1,4,6]。CVT患者通常表現(xiàn)為頭痛,但部分患者可出現(xiàn)局灶性神經功能缺損、意識水平下降、癲癇發(fā)作或不伴有局灶性神經系統(tǒng)體征的顱高壓[1,4,6]。少數(shù)情況下,可隱匿起病,可能給診斷帶來挑戰(zhàn)。在約2/3的CVT患者可以發(fā)現(xiàn)促血栓形成因素或直接的病因。通過CT/CTV或MRI/MRV證實血栓阻塞靜脈竇或腦靜脈通??梢赃M行診斷[70,96]。CVT的管理包括對潛在疾病的治療、對癥治療以及預防或治療顱內壓增高、腦出血或靜脈性梗死,最主要的方法是抗凝治療(管理流程見圖4)。
卒中的診斷和治療技術正在不斷發(fā)展,對CVT病理生理的理解已取得了重要進展。介入手術和用于治療具有占位效應的難治性顱高壓的去骨瓣減壓手術是有希望的治療手段,但在廣泛采用之前需要嚴格評估。
盡管近年來對CVT的研究取得了實質性進展,但許多文獻仍為描述性研究。寫作小組努力突出需要進一步研究的領域(例如更大型的隨機臨床試驗,以確定治療性干預的益處),并提供反映當前標準實踐的建議。一項旨在比較標準抗凝治療與血管內溶栓獲益的隨機臨床試驗,該試驗的結果將有助于提高CVT患者的急性期管理。
CVT的管理存在多方面困難。管理這些患者的醫(yī)務人員可能需要合適的亞??漆t(yī)師的幫助,因為有些挑戰(zhàn)性的臨床決策當前并無強有力的文獻證據(jù)進行指導。有關CVT的管理仍需繼續(xù)探討,本聲明的內容應被視為當前最佳證據(jù)的匯編。通過創(chuàng)新研究和系統(tǒng)評估,CVT的診斷、管理和治療方案將繼續(xù)發(fā)展,從而為CVT患者帶來更好的預后。