覃惠洵 高文 張皆德 王芳 黃光堅 陳紅

對急性前循環(huán)大血管閉塞6h內(nèi)的缺血性卒中采用血管內(nèi)取栓已成為國內(nèi)外的一線治療[1-2]，但超6h時間窗患者因不能進行血管內(nèi)治療，其預(yù)后可能極差。因此，對于超時間窗大血管閉塞的急性缺血性卒中患者需尋找一種更積極有效的治療方法。最近，Nogueira等[3]和Albers等[4]研究表明，對經(jīng)CT灌注成像或MR灌注成像證實存在缺血半暗帶超時間窗的缺血性卒中患者，應(yīng)用血管內(nèi)取栓治療是安全、有效的。目前，應(yīng)用血管內(nèi)取栓治療經(jīng)影像學(xué)篩選的超6 h時間窗急性大血管閉塞性缺血性卒中的臨床效果研究報道較少。因此，本研究擬探討血管內(nèi)取栓治療超時間窗急性前循環(huán)大血管閉塞卒中患者的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2014年1月至2018年9月柳州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)血管內(nèi)取栓治療的急性前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者182例，符合血管內(nèi)取栓治療的標(biāo)準(zhǔn)[5]，術(shù)前經(jīng)CT血管成像或MR血管成像證實存在頸內(nèi)動脈或大腦中動脈閉塞。182例患者中，男120例，女62例；年齡26～90歲，平均(64±12)歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分6～38分，中位評分16(12，21)分。根據(jù)血管內(nèi)治療卒中試驗高效再灌注評價研究協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)，分別將癥狀開始至股動脈穿刺(onset to puncture，OTP)時間≤6h和OTP>6h定義為時間窗內(nèi)和超時間窗[1]，并將182例患者分為時間窗內(nèi)組(156例)和超時間窗組(26例)。時間窗內(nèi)組男102例，女54例；年齡26～90歲，平均(65±12)歲；NIHSS評分7～38分，中位評分16.5(12.3，21.0)分。超時間窗組男18例，女8例；年齡30～78歲，平均(61±12)歲；NIHSS評分6～37分，中位評分14.5(12.0，20.5)分；其中有3例患者OTP>12h；18例患者行CT灌注成像檢查證實存在缺血半暗帶，8例存在擴散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)不匹配。兩組患者性別、年齡、NIHSS評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(2019-11-01)，患者或其家屬均簽署了診療知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性前循環(huán)缺血性卒中患者；(2)經(jīng)CT血管成像或MR血管成像或DSA證實為大血管(頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1段或M2段)閉塞；(3)入院NIHSS評分>5分；(4)年齡≥18歲；(5)行血管內(nèi)支架取栓治療；(6)發(fā)病前改良Rankin量表 (mRS) 評分≤1分。

超時間窗患者除滿足上述條件外，還需滿足：(1)Alberta卒中項目早期CT(Alberta stroke program early CT，ASPECT)評分≥7分[6]；(2)經(jīng)CT灌注成像證實存在缺血半暗帶(最大梗死面積不超過同層面缺血組織的1/3)[5]或經(jīng)MR證實存在擴散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像不匹配(液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像上最大梗死面積不超過擴散加權(quán)成像上同層面面積的1/3)[7]。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT或MR等影像學(xué)證實存在顱內(nèi)出血；(2)單純頸動脈顱外段閉塞；(3)急性后循環(huán)卒中；(4)采用非支架樣取栓裝置的其他血管內(nèi)治療；(5)合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或預(yù)期壽命低于6個月。

1.3 研究方法及評價標(biāo)準(zhǔn)

收集并對比分析兩組患者年齡、性別、腦血管病危險因素、急診血糖、NIHSS評分、卒中病因分型、美國介入治療神經(jīng)放射學(xué)協(xié)會/介入放射學(xué)協(xié)會(American society of interventional and therapeutic neuroradiology/society of interventional radiology，ASITN/SIR)分級評分[8]、ASPECT評分、影像學(xué)資料、手術(shù)時間節(jié)點及臨床預(yù)后。

高血壓病定義為既往已確診為高血壓病或規(guī)律服用過降壓藥物, 或此次入院非同日至少2次測量收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg[9]。糖尿病定義為既往已確診糖尿病或規(guī)律服用過降糖藥物，或此次入院時隨機血糖>11.1mmol/L或快速空腹血糖檢測>7.0mmol/L[9]。吸煙史定義為發(fā)病前吸煙>10支/d且持續(xù)6個月以上[10]。卒中史定義為既往診斷明確或頭部CT和MRI影像學(xué)證據(jù)證實卒中[11]。冠心病和心房顫動均為發(fā)病前已在其他醫(yī)院確診或曾服用過相關(guān)藥物，高脂血癥的診斷參照文獻[11]標(biāo)準(zhǔn)。若患者為醒時卒中或不明發(fā)病時間的急性缺血性卒中患者，其OTP定義為最后發(fā)現(xiàn)正常時間至腹股溝穿刺時間。卒中病因分型參照急性卒中Org 10172治療試驗(trial of org10172 in acute stroke treatment，TOAST)[12]。

1.4 治療策略

患者通常于急診科完善頭部CT血管成像或MR血管成像等影像學(xué)評估，部分患者因超6h時間窗給予急診CT灌注成像評估。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[13]建議，對于發(fā)病在4.5h靜脈溶栓時間窗內(nèi)者，給予阿替普酶0.9mg/kg靜脈溶栓治療，最大劑量90mg，先給予總劑量的10%靜脈推注，余劑量1h內(nèi)靜脈泵入；對于發(fā)病4.5～6.0h者，直接行血管內(nèi)治療。

使用改良Seldinger技術(shù)進行股動脈穿刺，通常將6 F或8 F Guiding置于C1段末端，將微導(dǎo)絲緩慢穿過顱內(nèi)閉塞段，沿微導(dǎo)絲將Navien中間導(dǎo)管(EV3公司，美國)置于C4段，沿微導(dǎo)絲跟進微導(dǎo)管并將其頭端送過血栓部位，造影證實位于血管真腔。經(jīng)微導(dǎo)管送入Solitaire取栓支架(EV3公司，美國)置于閉塞段血管管腔內(nèi)，定位準(zhǔn)確后釋放支架，停留5min后將支架與微導(dǎo)管一同撤回進行取栓，同時助手使用50ml注射器抽吸。以上步驟可重復(fù)操作。根據(jù)手術(shù)過程中最后一次DSA結(jié)果，采用改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)分級來評估血管再通情況，成功再通定義為mTICI 2b或3級[14]；如果未實現(xiàn)成功再通，可給予球囊擴張、支架置入、動脈溶栓、動脈內(nèi)給予替羅非班等補救治療措施。

1.5 術(shù)后并發(fā)癥及臨床預(yù)后評估

術(shù)后24h內(nèi)對患者進行頭部CT掃描以排除顱內(nèi)出血。根據(jù)海德寶標(biāo)準(zhǔn)確定癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)，將符合以下任一項定義為sICH：(1)與神經(jīng)功能惡化前相比，NIHSS評分總分增加≥4分；(2)NIHSS評分中任何1項評分增加≥2分；(3)導(dǎo)致需要應(yīng)用氣管插管、去骨瓣減壓、腦室引流或其他重要干預(yù)措施[15]。

采用mRS評分對患者術(shù)后3個月的臨床預(yù)后進行評估，預(yù)后良好為mRS評分0～2分，預(yù)后不良為mRS評分3～6分，其中6分為死亡[16]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

兩組年齡、性別、高血壓病、心房顫動、高脂血癥、糖尿病、腦梗死病史、吸煙史、基線NIHSS評分、ASPECT評分、血糖水平、閉塞部位、ASITN/SIR 0～1級的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，時間窗內(nèi)組患者靜脈溶栓比例高于超時間窗組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 臨床資料比較

時間窗內(nèi)組大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、其他原因型分別占46.8%(73例)、40.4%(63例)、12.8%(20例)，超時間窗組大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、其他原因型分別占50.0%(13例)、46.2%(12例)、3.8%(1例)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.569，P=0.495)。兩組患者PTR、取栓次數(shù)、mTICI 2b～3級、補救治療的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；時間窗內(nèi)組患者癥狀開始至影像學(xué)檢查時間、OTP、癥狀開始至再通時間均短于超時間窗組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。

見表2。

2.3 并發(fā)癥和臨床預(yù)后比較

兩組患者術(shù)后24h sICH發(fā)生率和非癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后3個月隨訪時，兩組預(yù)后良好比例及病死率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組不同時間窗急性前循環(huán)大血管閉塞卒中行血管內(nèi)取栓治療患者并發(fā)癥和臨床預(yù)后比較[例(%)]

注：A組為時間窗內(nèi)組，B組為超時間窗組，sICH為癥狀性顱內(nèi)出血，aSICH為非癥狀性顱內(nèi)出血，mRS為改良Rankin量表

3 討論

既往的研究表明，血管內(nèi)取栓治療急性前循環(huán)大血管閉塞缺血性卒中患者可以實現(xiàn)較好的預(yù)后[17-21]，其已成為急性前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中的一線治療。但大多急性缺血性卒中患者并不能在6h內(nèi)到達醫(yī)院。有研究報道，僅36%的患者在出現(xiàn)癥狀8h內(nèi)可達醫(yī)院[22]。因此，對超時間窗的急性大血管閉塞的缺血性卒中患者行血管內(nèi)取栓治療的安全性及臨床預(yù)后進行探討具有重要意義。

表1 兩組不同時間窗急性前循環(huán)大血管閉塞卒中行血管內(nèi)取栓治療患者基線資料比較

組別例數(shù)NIHSS評分(分)ASPECT評分(分)血糖(mmol/L)M(P25,P75)閉塞部位[例(%)]頸內(nèi)動脈M1段M2段ASITN/SIR0～1級靜脈溶栓例(%)A組15616.5(12.3,21.0)9(7,10)6.7(5.5,8.4)53(34.0)90(57.7)13(8.3)76(48.7)60(38.5)B組02614.5(12.0,20.5)7(7,9)7.0(5.3,8.8)11(42.3)14(53.8)1(3.8)15(57.7)3(11.5)檢驗值 -0.906c-1.626c-0.316c-0.843b-0.718b-7.137bP值 -0.365a-0.104a-0.752a-0.716a-0.397a-0.008a

注：A組為時間窗內(nèi)組，B組為超時間窗組，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，ASPECT為Alberta卒中項目早期CT，ASITN/SIR為美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)協(xié)會/介入放射學(xué)協(xié)會；a為t值，b為χ2值，c為Z值

表2 兩組不同時間窗急性前循環(huán)大血管閉塞卒中行血管內(nèi)取栓治療患者臨床資料比較

注：A組為時間窗內(nèi)組，B組為超時間窗組，OTI為癥狀開始至影像學(xué)檢查時間，OTP為癥狀開始至股動脈穿刺時間，PTR為股動脈穿刺至再通時間，OTR為癥狀開始至再通時間，mTICI為改良腦梗死溶栓；a為Z值，b為χ2值

最新的對Trevo介入治療擴散加權(quán)成像或CT灌注成像不匹配的睡眠卒中和超時間窗卒中患者(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN)研究證實，對發(fā)病6～24h的急性前循環(huán)大血管閉塞缺血性卒中患者進行血管內(nèi)取栓治療是安全有效的[3]。缺血性卒中影像學(xué)評估后的血管內(nèi)治療3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE3)研究證實，血管內(nèi)取栓治療發(fā)病6～16h的急性前循環(huán)大血管閉塞缺血性卒中患者是安全有效的[4]。上述研究均有嚴(yán)格的入組條件，其限制了血管內(nèi)取栓在超時間窗患者中的療效觀察。在一項新近的研究中，約有29%的急性前循環(huán)大血管閉塞的患者符合DAWN研究的入組標(biāo)準(zhǔn)，約有43.6%的急性前循環(huán)大血管閉塞的患者符合DEFUSE3研究的入組標(biāo)準(zhǔn)[23]。在本研究入組的超時間窗患者中，18例患者經(jīng)CT灌注成像檢查證實存在缺血半暗帶，但由于缺乏相應(yīng)的梗死體積計算軟件，我們無法對缺血半暗帶組織及梗死組織的體積進行定量分析，也無法評估本研究中超時間窗患者是否滿足DAWN研究或DEFUSE3研究的入組條件。

本研究結(jié)果顯示，超時間窗組成功再通率84.6%(22/26)，3個月預(yù)后良好率42.3%(11/26)，病死率19.2%(5/26)；時間窗內(nèi)組成功再通率81.4%(127/156)，3個月預(yù)后良好率42.9%(67/156)，病死率23.1%(36/156)。該結(jié)果與國內(nèi)Zi等[24]研究結(jié)果相當(dāng)。但超時間窗組與時間窗內(nèi)組患者在成功再通率、3個月預(yù)后良好率及病死率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，其原因可能為大多超時間窗患者行CT灌注成像檢查證實存在缺血半暗帶，缺血半暗帶的存在提示患者有較好的側(cè)支循環(huán)代償，而較好的側(cè)支循環(huán)代償是預(yù)測預(yù)后良好的因素之一[9]。本研究超時間窗組患者的sICH發(fā)生率為11.5%，可能與該組患者OTP較長有關(guān)，既往研究證實了OTP較長是sICH的危險因素[25]。

本研究結(jié)果與其他關(guān)于血管內(nèi)取栓治療超時間窗患者的臨床研究結(jié)果相似。一項對NASA(the north American Solitaire stent retriever acute stroke)和TRACK(Trevo stent-retriever acute stroke)中超時間窗患者進行分析的研究結(jié)果顯示，成功再通率為73%，預(yù)后良好率為46.2%，sICH發(fā)生率為10.9%[26]。Motyer等[27]報道，前循環(huán)大血管閉塞超時間窗患者采用血管內(nèi)取栓，其成功再通率為77%，預(yù)后良好率為43%，sICH發(fā)生率為8%。本研究超時間窗組大多患者OTP在12h內(nèi)(僅3例患者OTP>12h)，因此，超時間窗組數(shù)據(jù)是否具有普遍性有待于進一步驗證。

本研究結(jié)果表明，血管內(nèi)取栓治療經(jīng)影像學(xué)篩選的超時間窗組患者可獲得與時間窗內(nèi)組相當(dāng)?shù)男g(shù)后3個月預(yù)后良好率，且并未增加sICH發(fā)生率及術(shù)后3個月病死率。本研究存在以下不足：首先，本研究為回顧性單中心研究，超時間窗組的樣本量較??；其次，未對超時間窗患者的缺血半暗帶體積及腦梗死體積進行定量評估；最后，超時間窗患者中的治療時間窗大多在12h內(nèi)，而對于12h后的超時間窗患者行血管內(nèi)取栓的臨床預(yù)后尚待進一步評估。