RNA m6A甲基化修飾的研究進(jìn)展

茹文秀， 沈雪梅， 張曉燕， 陳 宏

(西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，陜西 楊凌 712100)

RNA在遺傳信息傳遞過程中是連接DNA到蛋白質(zhì)的一個(gè)關(guān)鍵，但合成的蛋白水平不一定和mRNA的水平正相關(guān)，這提示了RNA轉(zhuǎn)錄后修飾的重要性。到目前為止已經(jīng)鑒定出來了100多種不同的RNA轉(zhuǎn)錄后修飾方式，其中最常見的RNA修飾方式是N6-甲基腺嘌呤(m6A)[1]。m6A是一種可逆的動(dòng)態(tài)RNA修飾，可能會(huì)影響生物學(xué)調(diào)控，類似于DNA的甲基化和蛋白質(zhì)的磷酸化，mRNA中的腺苷甲基化代表了一個(gè)額外的調(diào)控層，可以潛在地改變mRNA功能和影響基因表達(dá)[2]。

1 m6A的發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)70年代，一些研究小組發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的聚腺苷酸RNA含有豐富的m6A化學(xué)修飾[3]。然而由于當(dāng)時(shí)缺乏研究m6A修飾的相關(guān)技術(shù)，導(dǎo)致數(shù)10年來m6A研究領(lǐng)域并沒有什么進(jìn)展，這使人們懷疑m6A是否是mRNA中普遍存在的修飾，以及這種修飾是否在生物學(xué)過程中發(fā)揮了重要作用[4]。2012年，兩組研究人員首次在mRNA轉(zhuǎn)錄本上鑒定出了發(fā)生m6A修飾的位點(diǎn)，他們應(yīng)用的方法稱為MeRIP-Seq或m6A-seq，依賴于高度特異性的m6A抗體來免疫沉淀甲基化mRNA，然后通過高通量測(cè)序來確定甲基化的轉(zhuǎn)錄本。他們?cè)谌祟惡托∈蟮募?xì)胞中檢測(cè)到了超過7 000 mRNA轉(zhuǎn)錄本和上百個(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)中具有m6A峰。同時(shí)這些m6A峰在人類和小鼠中是保守的[5-6]。研究者們發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物mRNA中m6A修飾發(fā)生在在5′UTRs，終止密碼子附近以及臨近終止密碼子的3′UTRs。m6A修飾在轉(zhuǎn)錄組中分布不均勻，它們優(yōu)先富集在臨近終止密碼子的3′UTRs附近，再是CDS區(qū)和5′UTR[7]。利用motif算法對(duì)MeRIP-Seq數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，確定了m6A發(fā)生的共同motifs：(G/A)(m6A)C。幾乎90%的m6A峰包含了這些motifs[5-6]。目前已經(jīng)在許多真核生物中發(fā)現(xiàn)了m6A修飾，從酵母、擬南芥、果蠅到哺乳動(dòng)物，甚至在病毒中也存在m6A修飾[8-9]。在哺乳動(dòng)物中，m6A廣泛存在于多個(gè)組織中，其中在肝臟、腎臟和大腦中m6A修飾水平最高[6]。可見，m6A修飾存在普遍性，同時(shí)也有組織偏好性。

2 m6A酶系統(tǒng)

2.1 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶

m6A修飾主要由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體催化形成的，被稱為“writers”。它是由2個(gè)亞基復(fù)合體：m6A-METTL復(fù)合體(MAC)和m6A-METTL關(guān)聯(lián)復(fù)合體(MACOM)組成[10]。m6A-METTL復(fù)合體包括甲基轉(zhuǎn)移酶3(METTL3)與甲基轉(zhuǎn)移酶14(METTL14)，它們可以形成穩(wěn)定的異二聚體，前者作為催化亞基是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的甲基轉(zhuǎn)移酶[11]，后者可以促進(jìn)與RNA的結(jié)合[12-13]，它們是m6A修飾所必需的[14]。研究發(fā)現(xiàn)METTL3和METTL14之間的物理聯(lián)系具有協(xié)同作用，METTL14可以使METTL3甲基轉(zhuǎn)移酶的活性更高[15]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了m6A-METTL關(guān)聯(lián)復(fù)合體，并揭示了它們?nèi)绾未龠M(jìn)甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的作用和特異性。Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白(WTAP)有助于協(xié)調(diào)METTL3-METTL14異二聚體在核斑中的定位，從而促進(jìn)m6A沉積[16]。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)的病毒(VIRMA)對(duì)m6A特異性地沉積到3′UTR是至關(guān)重要的[17]。CCCH型13鋅指蛋白(ZC3H13)可以促進(jìn)復(fù)合體的核定位[18]。RNA結(jié)合蛋白15/15B(RBM15/15B)可以結(jié)合富含U的區(qū)域并可能促進(jìn)特定RNA的甲基化[19]。通過對(duì)甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(MAT2A)基因中SAM調(diào)控內(nèi)含子保留的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，METTL16可以催化U6和MAT2A mRNA中的U6樣發(fā)夾形成m6A修飾[20]。

2.2 m6A去甲基酶

m6A甲基化是個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過程，它可以由去甲基化酶FTO或ALKBH5來逆轉(zhuǎn)。它們都屬于AlkB家族，以Fe(II)-和a-酮戊二酸酯依賴的方式催化m6A去甲基化，被稱為m6A“erasers”[7,21]。2011年，首次發(fā)現(xiàn)FTO可以有效地去除體外和細(xì)胞內(nèi)mRNA的m6A甲基修飾[22]。隨后的研究表明，F(xiàn)TO可以將m6A氧化成兩種之前未知的中間體——N6-羥甲基腺苷(hm6A)和N6-甲酰腺苷(f6A)[23]。最近的一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)TO不僅可以去除m6A甲基修飾，還可以將細(xì)胞內(nèi)m6Am去甲基化，而且催化活性更高[24]。m6Am可以穩(wěn)定mRNA的帽子結(jié)構(gòu)，因此，F(xiàn)TO同樣是m6Am的橡皮擦，這個(gè)角色對(duì)mRNA的穩(wěn)定性有影響[25]。在FTO被發(fā)現(xiàn)后不久，ALKBH5被鑒定為第二種哺乳動(dòng)物m6A去甲基酶。與FTO不同的是，ALKBH5直接將m6A逆轉(zhuǎn)為腺苷，從而檢測(cè)不到任何中間產(chǎn)物[26]。

2.3 m6A結(jié)合蛋白

雖然RNA的m6A修飾是由甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶參與的一種動(dòng)態(tài)可逆的方式塑造的，但優(yōu)先識(shí)別m6A修飾的蛋白質(zhì)(m6A readers)可以與甲基化的RNA結(jié)合并賦予其特定的功能[7]。

研究表明，YTH結(jié)構(gòu)域可以選擇性地結(jié)合RNA中的m6A位點(diǎn)，并賦予YTH結(jié)構(gòu)域蛋白特定的功能[27]?？梢宰R(shí)別m6A修飾并含有YTH結(jié)構(gòu)域的蛋白有：YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3。研究發(fā)現(xiàn)，與YTHDF2結(jié)合導(dǎo)致mRNA定位到衰變位點(diǎn)，如定位到處理體(p-body)加速降解[28]。相比之下，YTHDF1和YTHDF3在HeLa細(xì)胞中可以通過招募翻譯起始因子來促進(jìn)翻譯[29-30]。YTHDC1具有多種調(diào)控作用，包括通過募集特定的剪接因子來調(diào)節(jié)mRNA剪接[31]，加速mRNA輸出[32]，促進(jìn)特定轉(zhuǎn)錄本的衰變[33]。最近的研究表明，YTHDC2通過其解旋酶作用可以提高HIF1α mRNA的翻譯效率[34]，并可以調(diào)節(jié)精子的發(fā)生[35]。

Meyer等報(bào)道了真核起始因子3(eIF3)，它是43S翻譯起始復(fù)合物的一個(gè)組成部分，可以直接與發(fā)生m6A的mRNA 5′UTR結(jié)合，這對(duì)翻譯起始起著重要作用[36]。HNRNPC是一種豐富的核RNA結(jié)合蛋白，已知參與pre-mRNA的加工[37-38]，研究發(fā)現(xiàn)m6A可以調(diào)控HNRNPC-RNA的結(jié)合從而影響了靶基因的豐度和選擇性剪接[39]。對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)mRNA的結(jié)構(gòu)分析顯示，mRNA的甲基化區(qū)域往往缺乏二級(jí)結(jié)構(gòu)，這突出了m6A在改變RNA結(jié)構(gòu)中的潛在作用[40-41]。HNRNP家族另一成員HNRNPA2B1最初被鑒定為m6A結(jié)合蛋白可以影響microRNA的形成[42]。另外一類readers，胰島素樣生長(zhǎng)因2結(jié)合蛋白1-3(IGF2BP1-3)以依賴于m6A的方式穩(wěn)定靶mRNA[43]。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)了Prrc2a是一種m6A readers，結(jié)果顯示重組Prrc2a可以穩(wěn)定髓鞘形成所需的m6A-修飾的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[44]。

3 m6A的生物學(xué)功能

最近的研究表明mRNA中存在的m6A修飾在基因表達(dá)調(diào)控[45]，動(dòng)物發(fā)育[46]和人類疾病[47]中起著重要作用。

3.1 基因表達(dá)調(diào)控

m6A甲基化修飾通過影響mRNA的剪接、翻譯、降解、定位對(duì)基因表達(dá)起著重要調(diào)控作用。METTL3、METTL14、WTAP和ALKBH5主要定位在核斑中，部分FTO也定位在核斑，眾所周知核斑是pre-mRNA的處理場(chǎng)所[48]。敲除WTAP或METTL3確實(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的mRNA剪切體，并且WTAP是已知的剪接因子[16,49]。此外，ALKBH5也被證明會(huì)影響剪接速率[50]。最近的研究發(fā)現(xiàn)m6A修飾可以通過改變mRNA的局部結(jié)構(gòu)來影響與HNRNPC的結(jié)合，HNRNPC已證明參與pre-mRNA的加工[39]。在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞中敲除FTO的研究報(bào)道了m6A在mRNA剪接中的調(diào)控作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO缺失后導(dǎo)致m6A水平升高，提高了RNA結(jié)合調(diào)控蛋白SRSF2的剪接能力，導(dǎo)致靶外顯子的數(shù)量增加[51]。這些研究為m6A調(diào)控mRNA剪接事件提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

由于mRNA是蛋白質(zhì)合成的模板，外顯子和終止密碼子附近存在的m6A使得RNA甲基化調(diào)控翻譯成為可能。在酵母和人類細(xì)胞中檢測(cè)mRNA中的m6A分布時(shí)發(fā)現(xiàn)核糖體相關(guān)組分明顯富集。相反，在無m6A修飾的mRNA中并未發(fā)現(xiàn)核糖體相關(guān)組分的存在[52]。另一方面，對(duì)m6A“閱讀器”YTHDF1的功能研究表明，它通過與起始因子和核糖體亞基的直接相互作用，提高了m6A修飾的mRNA的翻譯效率[29]。值得注意的是，最近在小鼠胚胎干細(xì)胞(ESCs)的研究中發(fā)現(xiàn)通過核糖體質(zhì)譜分析野生型和Mettl3 敲除的ESCs的翻譯效率發(fā)現(xiàn)，在甲基化轉(zhuǎn)錄本上，敲除細(xì)胞的翻譯效率有顯著的提高[53]。

m6A介導(dǎo)的RNA在細(xì)胞質(zhì)中降解的一個(gè)重要機(jī)制是利用“閱讀器”。對(duì)RNA半衰期的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比YTHDF2敲除細(xì)胞的穩(wěn)定性有顯著提高。這種影響與YTHDF2的結(jié)合密切相關(guān)，結(jié)合越多的YTHDF2 RNA穩(wěn)定性越差。重要的是，YTHDF2定位在細(xì)胞處理器 (P-body)上[28]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF2結(jié)合RNA上的m6A修飾，并通過與CNOT1的直接相互作用招募CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復(fù)合體，加速RNA的脫腺苷酸化與降解[54]。另一種參與RNA降解的m6A“閱讀器”是YTHDC2，研究發(fā)現(xiàn)在YTHDC2敲除的睪丸中m6A修飾的轉(zhuǎn)錄本上調(diào)[35]。不同于“閱讀器”，m6A調(diào)控RNA穩(wěn)定性的另一種方式可能是通過影響其二級(jí)結(jié)構(gòu)。RNA結(jié)合蛋白HuR，它可以與mRNA 3′-UTR中的U富集區(qū)域結(jié)合，可以阻斷miRNA結(jié)合Ago復(fù)合物，從而防止降解[55]。研究表明，由miRNA調(diào)控的靶基因，并且該轉(zhuǎn)錄本上存在m6A修飾，則HuR的結(jié)合受損，從而促進(jìn)了mRNA的降解。同時(shí)，Mettl3的敲除導(dǎo)致Ago2與目標(biāo)mRNA結(jié)合受到抑制，從而提高了其穩(wěn)定性[28]。

寨卡病毒和HIV-1都存在高的m6A甲基化修飾，它們利用這種修飾在復(fù)制過程中增強(qiáng)了核輸出和其他加工步驟[56]。在未受感染的人類細(xì)胞中，m6A結(jié)合蛋白YTHDC1介導(dǎo)了甲基化mRNA從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的運(yùn)輸。YTHDC1可以與SRSF3相互作用，SRSF3也可以與核輸出受體NXF1相互作用。抑制YTHDC1并不會(huì)影響mRNA中m6A的整體水平，但會(huì)導(dǎo)致mRNA在核中的積累[32]。

3.2 動(dòng)物發(fā)育

越來越多的研究表明，m6A修飾對(duì)生物早期的胚胎發(fā)育至關(guān)重要。在果蠅中，m6A甲基化修飾對(duì)性別決定和神經(jīng)元功能是至關(guān)重的[57]。同時(shí)METTL3同源蛋白Ime4的敲除對(duì)胚胎發(fā)育具有亞致死作用，由于NOTCH信號(hào)通路受損，成年個(gè)體生育能力下降[58]。同樣在擬南芥中，METTL3同源蛋白MTA缺失會(huì)影響其發(fā)育[59]。在酵母中，Ime4基因在酵母的減數(shù)分裂過程中發(fā)揮著重要作用[60]。在斑馬魚早期胚胎發(fā)育過程中母本向合子過渡時(shí)(MZT)，母源轉(zhuǎn)錄本被快速降解，胚胎的基因組會(huì)被激活。研究發(fā)現(xiàn)，部分母源mRNA被m6A甲基化，并被YTHDF2快速清除。敲除YTHDF2后，母源mRNA半衰期延長(zhǎng)，阻止了卵子向受精卵的轉(zhuǎn)變，胚胎無法及時(shí)啟動(dòng)MZT，導(dǎo)致子代斑馬魚的發(fā)育延遲[61]。這些研究表明m6A甲基化修飾在動(dòng)物早期胚胎發(fā)育中具有重要作用。

最近的研究表明，m6A修飾參與了機(jī)體重要生命過程，如干細(xì)胞自我更新分化、脂類代謝、DNA損傷修復(fù)、熱休克反應(yīng)的控制，晝夜節(jié)律的控制等均有緊密的聯(lián)系。在小鼠模型中，YTHDF1缺陷會(huì)損害海馬依賴型神經(jīng)功能，如空間學(xué)習(xí)和記憶等，但在海馬體中過表達(dá)YTHDF1蛋白可以恢復(fù)這種損傷。在分子水平上，m6A修飾的轉(zhuǎn)錄本和YTHDF1結(jié)合促進(jìn)了突觸傳遞和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)基因的功能[62]。在機(jī)體發(fā)生熱休克后，METTL3定位于熱休克基因染色質(zhì)中，并使熱休克基因發(fā)生m6A甲基化修飾，核YTHDF2將與去甲基化酶FTO競(jìng)爭(zhēng)，以防止熱休克反應(yīng)基因中5′UTR的去甲基化，從而增強(qiáng)它們?cè)诩?xì)胞質(zhì)中以不依賴于帽子結(jié)構(gòu)的方式翻譯[63]。同樣在DNA紫外線損傷后，METTL3催化產(chǎn)生的m6A修飾的RNA迅速定位在損傷部位，招募DNA聚合酶κ(Pol κ)促進(jìn)損傷修復(fù)[64]。m6A甲基化在設(shè)定晝夜節(jié)律周期和決定生物鐘節(jié)律和穩(wěn)定性方面的重要生理功能。m6A的缺失則延長(zhǎng)了生物鐘基因Per2和Arntl成熟mRNA在細(xì)胞核存在的時(shí)間[65]。m6A甲基化修飾還可以影響細(xì)胞中脂類代謝。研究發(fā)現(xiàn)抑制AMPK可以促進(jìn)脂質(zhì)的積累，同時(shí)細(xì)胞中m6A甲基化水平降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AMPK通過調(diào)控FTO的表達(dá)，改變骨骼肌細(xì)胞中m6A甲基化水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[66]。

多能干細(xì)胞(ESCs)具有2個(gè)基本屬性—自我更新和多能性。在近期的研究中METTL3完全敲除的小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)和上皮細(xì)胞表現(xiàn)出自我更新的增加，但分化為成熟心肌細(xì)胞和神經(jīng)元的能力明顯受損[53,67]。在免疫缺陷小鼠皮下注射METTL3敲除的mESCs后，在體內(nèi)產(chǎn)生了更大但分化較差的畸胎瘤，這說明m6A在mESCs中可以抑制細(xì)胞自我更新，促進(jìn)分化[67]。在待激活態(tài)的小鼠上胚層干細(xì)胞(mEpiSCs)向幼稚態(tài)mESCs的重編程過程中，METTL3的早期缺失破壞了待激活態(tài)細(xì)胞的多能穩(wěn)定性，破壞了它們的重編程能力，而METTL3的晚期缺失則顯著提高了mEpiSCs的重編程效率[53]。值得注意的是，敲除METTL3可以導(dǎo)致胚胎死亡[53]。另一項(xiàng)研究表明在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs)中過表達(dá)METTL3，導(dǎo)致m6A修飾顯著增加，關(guān)鍵多能基因表達(dá)增強(qiáng)，重編程效率提高。這表明MEF重編程為多能性細(xì)胞需要m6A修飾[68]。這些研究表明，m6A修飾可以精確調(diào)控干細(xì)胞的分化和重編程。

3.3 人類疾病

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)m6A RNA甲基化在人類疾病尤其是癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要調(diào)控功能，m6A功能的失調(diào)與各種癌癥密切相關(guān)。在人骨髓白血病細(xì)胞系中，METTL3的缺失誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡，并在體內(nèi)延緩受體小鼠白血病的發(fā)展[69]。METTL14在急性骨髓白血病(AML)細(xì)胞系中也高表達(dá)，通過調(diào)控腫瘤基因MYB和MYC的m6A甲基化來發(fā)揮其致癌作用[70]。同樣WTAP在AML細(xì)胞系中的缺失會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖減少，分化凋亡增加[71]。然而在某些類型的AML中降低m6A RNA的甲基化發(fā)揮了致癌功能。例如，在t(11q23)、t(15；17)、FLT3-ITD類型的AML細(xì)胞系中FTO顯著高表達(dá)，它能夠誘發(fā)原癌基因介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化從而引發(fā)白血病，F(xiàn)TO還可以抑制全反式維甲酸(ATRA)治療后引起的急性骨髓白血病細(xì)胞的分化[72]。

在乳腺癌(BC)的發(fā)展過程中，METTL3通過增加m6A修飾促進(jìn)HBXIP基因的表達(dá)，形成HBXIP/let-7g/METTL3/HBXIP的正反饋回路，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞增殖加快[73]。在人類胰腺癌(PC)中，YTHDF2的mRNA和蛋白水平上均上調(diào)，并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[74]。METTL14可以與DGCR8相互作用，以m6A依賴的方式調(diào)控pri-miRNA126的成熟，從而抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[75]。然而最近的研究表明，METTL3在人類肝癌細(xì)胞(HCC)中上調(diào)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)敲除METT3后能夠顯著抑制肝癌的增殖遷移以及轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)METTL3可以顯著增強(qiáng)SOCS2基因mRNA甲基化修飾，以依賴于YTHDF2的方式降解，最終導(dǎo)致肝癌惡化[76]。這兩項(xiàng)研究結(jié)果大相徑庭，意味著在RNA甲基化領(lǐng)域，目前仍然有較多的工作等待我們?nèi)ネ诰蚝烷_發(fā)。

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioblastoma stem cell，GSC)是惡性腫瘤內(nèi)存在的具有自我更新和分化能力的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，在GSCs細(xì)胞中敲低METTL3和METTL14，m6A甲基化水平降低，可以促進(jìn)原癌基因ADAM19、EPHA3和KLF4 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。然而，過表達(dá)METTL3或者敲低FTO則抑制GSC的生長(zhǎng)和分化從而抑制腫瘤的發(fā)生，延長(zhǎng)了GSC移植小鼠的壽命[77]。最新的研究表明，RNA m6A修飾通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞的溶酶體組織蛋白酶翻譯效率，影響腫瘤抗原特異性的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。在小鼠中敲除YTHDF1可以增強(qiáng)腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，多個(gè)樹突細(xì)胞溶酶體組織蛋白酶的mRNA上均存在m6A甲基化修飾，且可以被YTHDF1識(shí)別，進(jìn)而促進(jìn)其翻譯[78]。

4 結(jié)語與展望

與DNA甲基化類似，RNA m6A修飾是由甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基酶以及識(shí)別蛋白所催化的動(dòng)態(tài)可逆的修飾方式。它廣泛存在于原核生物和真核生物中的各種RNA上。m6A可以通過調(diào)控RNA穩(wěn)定、定位、運(yùn)輸、剪接和翻譯來發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。已知m6A修飾與胚胎發(fā)育、癌癥的發(fā)生轉(zhuǎn)移、免疫應(yīng)答、干細(xì)胞自我更新分化、脂類代謝、DNA損傷修復(fù)、熱休克反應(yīng)的控制，晝夜節(jié)律的控制等均有緊密的聯(lián)系。然而，m6A甲基化修飾在牛上的研究還未起步，尤其是在遺傳育種方面是否也發(fā)揮重要調(diào)控作用及其機(jī)制尚不清楚，這還需要科研工作者的進(jìn)一步深入探索。