抗高血壓單片復(fù)方制劑纈沙坦/氨氯地平的藥理學(xué)研究進展

楊月瀅

（復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院16級藥學(xué)，上海 200000）

高血壓疾病是臨床常見心血管系統(tǒng)疾病之一，其臨床特征以動脈血壓持續(xù)升高為主，該病是一種心血管綜合征，大部分高血壓疾病誘發(fā)因素尚不明確，是原發(fā)性高血壓，占比超過95%[1-2]；繼發(fā)性高血壓大部分是源于內(nèi)分泌、腎或者神經(jīng)系統(tǒng)疾病造成的高血壓。因為高血壓患者動脈壓持續(xù)提高，進而出現(xiàn)全身小動脈粥樣硬化，對組織器官血液供應(yīng)造成影響，誘發(fā)諸多并發(fā)癥，包括慢性腎病、腦卒中、心力衰竭及心肌梗死等。臨床治療過程中，不僅需要合理控制血壓水平，同時也需要關(guān)注心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。據(jù)有關(guān)資料顯示[3]，科學(xué)、合理的降壓方法有助于高血壓病死率降低，降低了大約是13%。所以，治療方法的選擇尤為重要。常用抗高血壓藥物包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子拮抗劑（CCB）、利尿劑、β受體阻斷藥及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）五種。所以，本文簡單闡述了抗高血壓單片復(fù)方制劑纈沙坦/氨氯地平藥理學(xué)。

1 藥理作用

纈沙坦/氨氯地平片由氨氯地平片和纈沙坦兩種降壓活性成分組成，在作用機制方面，二者優(yōu)勢互補，共同作用，二者聯(lián)合使用，有助于血壓達標率提高。

纈沙坦是一種ARB藥物，其作用效果較強，其可以對Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體（AT1）進行選擇，相比于AT2受體，AT1親和力更強，是前者大約2000倍。纈沙坦可有效阻斷AT1受體，實現(xiàn)血管擴張，對生成醛固酮抑制，從而達到血壓降低目的。長時間采用纈沙坦，有助于心室改善，加快血管重塑速度，對腎、腦、心等重要器官進行保護，避免損傷血管，而且該藥物并不會顯著影響患者肝腎功能、血脂水平及血糖水平，ACEI類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，包括首劑低血壓、咳嗽等，該藥物具有良好的耐受性，其被視為高血壓病治療的理想藥物。在心血管事件發(fā)生率方面，相比于傳統(tǒng)藥物，纈沙坦優(yōu)勢更為明顯，其有助于降低心力衰竭、心絞痛及腦卒中等疾病發(fā)生率[4]。纈沙坦不僅可以有效降低血壓水平，同時在新發(fā)糖尿病預(yù)防中具有顯著效果，作用機制與降低高血壓患者升高的脂聯(lián)素及游離的脂肪酸存在關(guān)聯(lián)。

氨氯地平是一種二氫砒啶類CCB，其可有效結(jié)合二氫砒啶類藥物和非二氫砒啶類藥物的結(jié)合位點，對鈣離子跨膜選擇性抑制，使其選擇進入心肌細胞、血管平滑肌細胞，在血管平滑肌細胞作用方面，明顯高于心肌細胞[5]。該要對鈣通道的作用與受位點結(jié)合及分離速率有關(guān)。氨氯地平是常見外周動脈血管擴張劑之一，其可對血管平滑肌直接作用，利用外周動脈擴張，使心臟負荷、外周血管阻力減低，進而達到血壓降低目的，對于每種類型的高血壓患者而言，可采取單一藥物或者聯(lián)合藥物進行有效治療。近些年來，據(jù)有關(guān)資料顯示，氨氯地平不僅具有良好的血壓降低效果，同時有助于心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率降低，針對老年患者、冠心病患者、糖尿病患者等均具有一定成效[6]。

抗高血壓單片復(fù)方制劑主要組成成分包括氨氯地平和纈沙坦，聯(lián)合二者可對血壓同時調(diào)節(jié)，二者優(yōu)劣互補，可使并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。氨氯地平不僅有助于外周血管擴張，同時能夠?qū)桓猩窠?jīng)系統(tǒng)激活，活化腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，與纈沙坦聯(lián)合，可將該系統(tǒng)阻斷，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。氨氯地平具有排鈉、利尿雙重效果，可負平衡血鈉，利尿排鈉效果使得纈沙坦降壓效果進一步增強。纈沙坦及氨氯地平均具有血管擴張作用，但是，氨氯地平主要作用是動脈擴張，而纈沙坦具有舒張靜脈和動脈效果，有助于由氨氯地平造成的水腫發(fā)生率降低。據(jù)有關(guān)資料顯示，氨氯地平片/纈沙坦平片在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，均較單一的氨氯地平或者纈沙坦更低[7]。

2 藥物動力學(xué)

纈沙坦、氨氯地平于機體中以線性藥物動力學(xué)特征呈現(xiàn)出來?？诜我焕i沙坦，可被機體及早吸收，而且藥物濃度峰值抵達時間在2～4 h，絕對生物利用度平均大約是23%。應(yīng)用纈沙坦期間，食物的攝入極易影響吸收速度，但是并未對治療效果造成明顯影響[8]。但是，機體服用后，排泄方式以原形方式為主，其中尿液排泄占比大約是30%，分辨排泄占比大約是70%?？诜我话甭鹊仄竭^程中，血藥濃度峰值抵達時間為6～12 h，絕對生物利用度平均是64%～80%。機體食物的攝入并未影響機體吸收?？诜幬锖?，尿液排出占比大約是60%，原形方式排除占比大約是60%。單片復(fù)方制劑氨氯地平/纈沙坦血漿濃度抵達峰值時間分別是6～8 h和3 h以內(nèi)，而且在吸收速度、生物利用度及吸收程度方面，與單一的藥物相比，基本相似。

3 藥效學(xué)

纈沙坦在高血壓疾病治療中，可使臥位、坐位、站位血壓明顯降低。不僅可以合理降低血壓水平，而且不會對心率造成影響。就大部分患者而言，單一服用纈沙坦，可于2 h內(nèi)達到血壓降低功效，而峰值抵達時間時4～6 h，通常情況下，減壓效果持續(xù)時間超過24 h。再次給藥過程中，往往在2～4周后獲取理想降壓效果，長時間服用，有助于保持良好的治療效果[9]。纈沙坦藥物突然停止服用，通常不會誘發(fā)不良事件或者血壓反跳。大量研究資料顯示，纈沙坦并未顯著影響尿酸水平、總膽固醇、空腹水平及空腹三酰甘油?？诜?0 mg纈沙坦，能夠?qū)ngⅡ升壓效應(yīng)進行抑制，抑制率大約是80%，而且24 h抑制效果維持率大約是30%。但是，該藥物血鉀提高及血漿醛固酮濃度提高少。

高血壓患者采取氨氯地平治療后，可有效擴張血管，而且可顯著降低站立及仰臥血壓水平。長時間服用藥物，血壓逐漸降低，而且未見明顯血漿兒茶酚胺濃度和心率改變。每日服用1次，長時間服用，可合理控制血壓水平，通常持續(xù)時間為24 h。對于老年、年輕患者而言，血壓降低效果與血漿濃度存在緊密聯(lián)系。此外，治療前血壓水平直接影響著氨氯地平血壓降低程度。所以，相比于輕度高血壓患者而言，中度高血壓患者降壓效果更為顯著，正常血壓受試驗者而言，無明顯變化程度。就腎功能正常的高血壓患者而言，氨氯地平的服用劑量極易降低腎血管阻力，促進腎小球濾過率提高，增加腎血流量，而且不會對濾過分數(shù)造成影響。

據(jù)有關(guān)資料顯示，聯(lián)合應(yīng)用纈沙坦、氨氯地平可對重度高血壓、中度高血壓進行有效治療，使微量白蛋白尿減少。聯(lián)合二者，可對糖尿病腎病患者血壓水平有效控制，降低尿蛋白排泄率，使早期腎功能損傷指標改善，對腎功能進行保護。腎臟受損嚴重的主要原因是由促紅細胞生成素造成的高血壓晝夜節(jié)律喪失。聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平及纈沙坦，可對血壓合理控制，保證夜間血壓處于正常范圍內(nèi)，對于殘余腎功能保護局域一定作用。聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平及纈沙坦在高血壓左室肥厚逆轉(zhuǎn)中具有顯著效果，其可使左室構(gòu)型中向心性重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，避免損傷心肌。聯(lián)合兩種藥物同時可使血糖水平、動脈粥樣硬化及胰島素抵抗改善，該方法被視為老年原發(fā)性高血壓合并糖尿病治療的主要方法[10]。

相比于自由聯(lián)合纈沙坦、氨氯地平，氨氯地平片/纈沙坦平片除了可以確保良好的治療效果，同時有助于治療費用減少。與此同時，有助于依從性提高，避免心血管事件的發(fā)生。

4 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

高血壓疾病治療過程中，要想改善患者心血管狀況，則需要及早控制血壓水平，使其處于正常范圍內(nèi)。據(jù)有關(guān)資料顯示，及早降低血壓，有助于心血管發(fā)生率降低。相關(guān)研究表明，就2～3級高血壓患者而言，治療期間，合并諸多疾病高血壓患者，通過單片復(fù)方制劑氨氯地平片/纈沙坦，可有效降低患者血壓水平，而且降壓效果明顯。除此之外，通過調(diào)查可知，大部分患者伴有輕微、短暫不良反應(yīng)發(fā)生率，而且未影響治療效果。現(xiàn)階段，高血壓患者服用藥物后，較為常見的不良反應(yīng)反應(yīng)包括口干、惡心、腹痛、消化不良、尿頻、結(jié)石、關(guān)節(jié)疼痛等。

總而言之，高血壓是臨床常見心血管系統(tǒng)疾病之一，臨床特征以持續(xù)動脈壓提高為主，所以，該病是一種進行性血管綜合征。利用抗高血壓單片復(fù)方制劑纈沙坦/氨氯地平可合理控制血壓水平，使其處于正常范圍內(nèi)，而且其有助于不良反應(yīng)發(fā)生率降低。