影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的研究進(jìn)展

梁萌，馬霄虹，趙心明

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021；*通訊作者 趙心明xinmingzh@sina.com

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，在我國，其發(fā)病率在男性和女性惡性腫瘤中分別居第5 位和第4 位，死亡率在惡性腫瘤中居第5 位[1]。結(jié)直腸癌患者的生存期與腫瘤分期明顯相關(guān)，病變局限于原位者5年生存率約為 90%，而伴有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者 5年生存率為71%和 14%[2]。肝臟是結(jié)直腸癌最主要的轉(zhuǎn)移器官，約 35%～55%的結(jié)直腸癌患者在疾病進(jìn)程中會發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移[3]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移及是否切除肝轉(zhuǎn)移瘤影響患者的預(yù)后：肝轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療者中位生存期僅6.9個月，無法切除者5年生存率幾乎為0，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除者中位生存期為 35個月，5年存活率可達(dá)30%～50%[4]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶從而提高根治性手術(shù)切除率是改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)鍵，而影像診斷方法可以早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移。本文擬對傳統(tǒng)影像學(xué)方法及新興的影像組學(xué)方法在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的診療現(xiàn)狀及應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)方法在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤診療中的應(yīng)用

目前診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移主要依靠超聲、CT、MR、PET/CT 及PET/MR 等[5]，但各種方法均有其相對優(yōu)勢和不足。對于體積較大、表現(xiàn)典型的肝轉(zhuǎn)移瘤，各種影像學(xué)方法均能有效檢出、診斷率相近；但對于微小及表現(xiàn)不典型者，各種方法的檢出率不盡一致，存在漏診或較難定性診斷的問題。CT 及MRI 是目前臨床最常用的肝轉(zhuǎn)移瘤檢出方法。CT 增強(qiáng)掃描速度快、范圍大，已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者M(jìn) 分期的評估；盡管CT 診斷肝轉(zhuǎn)移瘤的敏感性及特異性均較高，但用于診斷1 cm 以下的病灶有一定的局限性[6]。MRI是目前檢出肝轉(zhuǎn)移瘤的最佳影像學(xué)方法，尤其是肝細(xì)胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA 的應(yīng)用有助于肝轉(zhuǎn)移瘤的診斷[7]；Asato 等[8]報道，Gd-EOB-DTPA MR 增強(qiáng)掃描診斷肝轉(zhuǎn)移瘤的敏感性為91.4%，明顯優(yōu)于CT 增強(qiáng)掃描的80.9%，尤其對≤1 cm 的轉(zhuǎn)移瘤或有脂肪肝背景的肝轉(zhuǎn)移患者其優(yōu)勢更為明顯。盡管如此，仍有部分微轉(zhuǎn)移灶或隱匿轉(zhuǎn)移灶難以在治療前通過現(xiàn)有的影像檢查方法發(fā)現(xiàn)。

對于發(fā)現(xiàn)時已不可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤，通過治療可使一部分轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐牟≡?，目前主要治療方法為化療或靶向治療，其療效主要通過CT 或MRI 評價腫瘤體積的改變，但無法精準(zhǔn)地反映治療過程中出現(xiàn)的病灶功能及代謝變化，難以在治療前預(yù)測或早期評價療效。但隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CT 灌注、能譜CT、功能MRI 及PET/CT 等的應(yīng)用提高了肝轉(zhuǎn)移瘤療效評估的可靠性[9-11]。

2 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用

影像組學(xué)是一種新興的影像學(xué)分析方法，由Lambin 等[12]于2012年首次提出，其定義為高通量地從CT、MRI 及PET 影像中提取大量高維、定量的影像特征，并加以分析[13]，其組成部分主要包括高質(zhì)量的影像圖像的獲取、感興趣區(qū)ROI 的確定、圖像的分割并生成3D 模式、特征的提取與量化（包括影像、臨床及基因特征）、數(shù)據(jù)的整合及模型的建立[14]。目前，影像組學(xué)已應(yīng)用于臨床決策支持系統(tǒng)，尤其在腫瘤診療研究中應(yīng)用比較廣泛，有助于腫瘤的精確診斷、良惡性鑒別、分期分級、療效評價及預(yù)后評估等[15-21]，從而通過應(yīng)用精準(zhǔn)影像達(dá)到患者個體化精準(zhǔn)治療的目的[22]。

2.1 基于結(jié)直腸癌原發(fā)灶的影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面的研究 影像組學(xué)已在結(jié)直腸癌術(shù)前分期[17-18]、評估同步放化療療效[19]、判斷預(yù)后[20]及預(yù)測復(fù)發(fā)[21]等均取得一定的研究成果。目前有關(guān)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究多基于肝臟實(shí)質(zhì)背景，而較少基于原發(fā)灶，國外研究鮮有報道；國內(nèi)僅見黃燕琪[23]的報道：通過對轉(zhuǎn)移組及非轉(zhuǎn)移組各 80例結(jié)直腸癌原發(fā)病灶的 CT圖像進(jìn)行紋理分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌原發(fā)病灶合并肝轉(zhuǎn)移組患者的風(fēng)險評分較無肝轉(zhuǎn)移組患者的風(fēng)險評分高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合影像生物標(biāo)志及 CEA 水平建立預(yù)測模型，其檢測肝轉(zhuǎn)移的效能較好，受試者工作特征曲線下面積可達(dá)0.926，敏感性為91.3%，特異性為 81.3%，表明原發(fā)灶的異質(zhì)性往往決定了腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程，腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的生物學(xué)行為與原發(fā)病灶的病理學(xué)異質(zhì)性密切相關(guān)。對于結(jié)直腸癌患者，其原發(fā)灶本身的影像組學(xué)特征往往受影響因素較少且更加穩(wěn)定，因此，通過結(jié)直腸癌原發(fā)灶的影像組學(xué)預(yù)測肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的研究有待進(jìn)一步深入開展。

2.2 基于肝臟實(shí)質(zhì)背景的影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面的研究 結(jié)直腸癌伴有同時性肝轉(zhuǎn)移的患者約占16.2%，約26.5%的患者會在隨訪5年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[24]；約 24%～81%的結(jié)直腸癌患者在肝臟手術(shù)切除標(biāo)本中可見微轉(zhuǎn)移灶[25]，而異時性肝轉(zhuǎn)移往往通過這些肉眼不可見或影像學(xué)尚未顯現(xiàn)的隱匿性轉(zhuǎn)移灶或微轉(zhuǎn)移灶發(fā)展而來，即首診時肝臟實(shí)質(zhì)微環(huán)境可提示其未來是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。Ganeshan 等[26-27]研究證實(shí)肝臟血流動力學(xué)狀態(tài)與肝臟門靜脈期CT 紋理參數(shù)相關(guān)，為使用肝臟紋理特征作為結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)提供了依據(jù)。

在基于肝臟實(shí)質(zhì)背景預(yù)測肝轉(zhuǎn)移發(fā)生方面目前已取得以下研究成果。Rao 等[28]將29例結(jié)直腸癌患者分為無肝轉(zhuǎn)移組、同時性肝轉(zhuǎn)移組及18個月內(nèi)出現(xiàn)異時性肝轉(zhuǎn)移組，對門靜脈期全肝無病肝實(shí)質(zhì)進(jìn)行紋理分析，結(jié)果顯示同時性肝轉(zhuǎn)移組的熵值（σ=1.5，σ=2.5）明顯高于無肝轉(zhuǎn)移組（P=0.02，P=0.011），均勻度明顯低于無肝轉(zhuǎn)移組（P=0.04，P=0.02）；而異時性肝轉(zhuǎn)移組的紋理參數(shù)與另兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；基于紋理參數(shù)熵值和均勻度建立受試者工作特征曲線，診斷同時肝轉(zhuǎn)移的曲線下面積為 0.73～0.78。Beckers 等[29]的多中心回顧性研究納入165例結(jié)直腸癌患者，分為無肝轉(zhuǎn)移組、同時性肝轉(zhuǎn)移組和 24個月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移組，分析全肝紋理參數(shù)平均灰度強(qiáng)度、熵和均勻度（濾過系數(shù)0.5～2.5）在預(yù)測肝轉(zhuǎn)移中的價值，多因素分析顯示僅均勻度（σ=0.5）為預(yù)測早期轉(zhuǎn)移的指標(biāo)（OR=0.56），但并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)紋理參數(shù)進(jìn)一步預(yù)測中期（7～12個月）和晚期（13～24個月）轉(zhuǎn)移。除對增強(qiáng)CT 紋理特征的研究，Ganeshan 等[30]對結(jié)直腸癌患者的肝臟平掃CT 紋理特征進(jìn)行分析，包括平均灰度強(qiáng)度、熵和均勻度特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移組與無肝腫瘤組的熵值存在差異、并與肝外疾病組的均勻度存在差異。除以上基于CT圖像，尤其是門靜脈期圖像的紋理分析外，梁和月等[31]通過對全肝 MRI 門靜脈期強(qiáng)化率直方圖分析發(fā)現(xiàn)，治療后短期復(fù)發(fā)與無復(fù)發(fā)患者的直方圖參數(shù)存在差異，同樣證實(shí)了肝實(shí)質(zhì)背景在肝轉(zhuǎn)移瘤患者中存在異質(zhì)性。

以上文獻(xiàn)報道中研究的紋理參數(shù)較少，主要包括平均灰度強(qiáng)度、熵和均勻度，結(jié)果顯示熵值和均勻度多在肝轉(zhuǎn)移組與無肝轉(zhuǎn)移組間存在差異，但結(jié)果并不一致，另有部分研究并未找到可以預(yù)測肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的紋理參數(shù)[32-33]。肝臟血流動力學(xué)的復(fù)雜性以及肝實(shí)質(zhì)背景在人群中的差異也是導(dǎo)致各研究所得結(jié)果不一致及診斷效能低的原因。

2.3 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的療效判定及預(yù)后預(yù)測中的研究 對于已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者行輔助化療可能提高病變切除率，因此臨床提出“臨界可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移”的概念，指不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中除去一部分預(yù)期生存壽命小于6個月的患者，只要身體狀況可以耐受強(qiáng)烈治療，均屬于臨界可切除的范疇。然而，臨床上對其化療和手術(shù)的順序選擇尚存在爭議，部分病例化療無效可能增加手術(shù)風(fēng)險，部分直接手術(shù)者易在術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。但目前對于化療療效尚無有效的預(yù)測方法，因現(xiàn)在最常用的療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 主要基于腫瘤體積的改變。

肝轉(zhuǎn)移灶對化療的反應(yīng)可能取決于腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，影像組學(xué)方法能夠更為深入地挖掘轉(zhuǎn)移瘤治療前后相關(guān)特征的細(xì)微變化，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效評估和預(yù)測提供精準(zhǔn)有效的工具。Rao 等[34]對21例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者化療前后的 CT圖像進(jìn)行紋理分析，并測量轉(zhuǎn)移灶的總體積和最大徑，根據(jù) RECIST 1.1 進(jìn)行療效評估，比較病理反應(yīng)療效較好組與較差組的差異，結(jié)果顯示最佳預(yù)測效能的紋理參數(shù)為Δ 均勻度和Δ 熵值，多因素分析的OR值分別為0.95 和1.34，并認(rèn)為CT 紋理特征可能是比大小和體積更好的療效預(yù)測參數(shù)。Ahn 等[35]通過對235例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者門靜脈期CT圖像進(jìn)行紋理分析，通過訓(xùn)練組與驗(yàn)證組預(yù)測其化療療效，結(jié)果顯示在2D圖像上低的偏度和3D圖像上較小的標(biāo)準(zhǔn)差是化療有效的預(yù)測因素。胡飛翔等[36]通過對 34例行化療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者共132 枚轉(zhuǎn)移瘤病灶治療前CT 門靜脈期圖像進(jìn)行直方圖紋理參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)緩解組與非緩解組的均值、方差、偏度和百分位數(shù)間存在顯著差異，其中90th百分位數(shù)在截斷值為167 時的準(zhǔn)確率為81.82%。除對CT圖像紋理特征的研究外，Zhang 等[37]的研究證實(shí)治療前MR T2WI 序列的紋理特征同樣有助于預(yù)測結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的治療反應(yīng)。因此，影像組學(xué)在肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效評價方面有一定的優(yōu)勢，甚至優(yōu)于目前廣泛應(yīng)用的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)。使用影像組學(xué)方法對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行化療療效的精準(zhǔn)評價和預(yù)測，可為臨界可切除肝轉(zhuǎn)移的患者制訂個體化的治療方案。

除對于肝轉(zhuǎn)移灶治療療效的評估，基于結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝臟的影像組學(xué)特征也可以預(yù)測患者的生存期。Miles 等[38]在對結(jié)直腸癌患者的肝臟增強(qiáng)CT 門靜脈期圖像的紋理分析發(fā)現(xiàn)，肝臟CT 門靜脈期影像的紋理特征比肝臟CT 灌注定量參數(shù)能更好地預(yù)測患者的生存期，即肝臟的微環(huán)境可能是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要因素。

3 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移研究中存在的問題

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移影像組學(xué)研究仍面臨一些挑戰(zhàn)：①目前絕大多數(shù)研究是基于CT圖像，且多認(rèn)為門靜脈期CT圖像的研究價值更大[23,28,32]，僅少數(shù)文獻(xiàn)對平掃CT 及多期增強(qiáng)CT圖像進(jìn)行研究或比較[23,30]；而基于MRI圖像的研究報道更為少見，可能由于 MRI圖像序列更為復(fù)雜、圖像分割難度大，但MRI圖像具有更高的組織分辨率，其影像組學(xué)特征可能更具臨床價值。②目前的研究多是針對影像組學(xué)的一部分紋理參數(shù)進(jìn)行研究，分析的特征參數(shù)較少，且納入的病例數(shù)較少，難以建立一個有效的預(yù)測模型。③目前主要為單中心研究模式，并且存在掃描設(shè)備、方案、成像參數(shù)、研究方法和分析軟件尚未標(biāo)準(zhǔn)化等問題，均限制了影像組學(xué)相關(guān)研究結(jié)果的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性。要實(shí)現(xiàn)影像組學(xué)在臨床的應(yīng)用和推廣，從圖像采集、分割到特征的提取與量化均需要進(jìn)一步優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化。

4 展望與小結(jié)

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高、預(yù)后差，早期診斷及早期預(yù)測療效對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要，影像組學(xué)作為一種新興的研究方法，運(yùn)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移研究已取得了一定的成果，但仍面臨一些挑戰(zhàn)。近年來，隨著深度學(xué)習(xí)的開展和應(yīng)用，影像組學(xué)得到進(jìn)一步發(fā)展。首先，深度學(xué)習(xí)可以自動完成病灶影像的分割，解決了手動勾畫病灶耗時費(fèi)力且勾畫的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性較差的問題；此外，深度學(xué)習(xí)的方法能夠挖掘更多的特征用于病變分析，并且提供更為穩(wěn)定和有效的訓(xùn)練模型；目前深度學(xué)習(xí)在結(jié)直腸癌中的研究已有相關(guān)報道[39-40]。相信隨著未來技術(shù)的發(fā)展和研究的進(jìn)一步深入，影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷及療效評價方面會發(fā)揮更大的優(yōu)勢。