李 靜 高天林 宋 輝

作為各類心血管疾病的終末期改變，心力衰竭常表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、體液潴留等癥狀，最終引發(fā)肺部淤血、水腫及外周循環(huán)障礙[1]，是導(dǎo)致心血管疾病患者猝死最主要的直接原因。心動周期內(nèi)，心臟充盈與射血過程相輔相成，任一環(huán)節(jié)受損均可導(dǎo)致心力衰竭，其中臨床將主要由左心舒張充盈功能障礙導(dǎo)致的心力衰竭稱為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)，多表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)仍處于正常范圍而同時兼具心力衰竭臨床癥狀。目前臨床主要通過介入術(shù)或藥物治療HFPEF，盡管介入術(shù)能顯著改善心肌血供并避免心室重構(gòu)，但術(shù)后心源性肺水腫及肺部感染風(fēng)險較大，預(yù)后效果不甚穩(wěn)定；而藥物治療則主要應(yīng)用擴(kuò)血管、抗血栓、調(diào)脂、利尿等常規(guī)藥物結(jié)合正性肌力藥物進(jìn)行治療，左西孟旦作為非洋地黃類正性肌力藥物，可同時調(diào)節(jié)心室收縮與舒張功能，減低心臟前后負(fù)荷，然而心肌耗氧量劇增，不利于改善遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。重組人腦利鈉肽(human recombinant brain natriuretic peptide，rhBNP)是內(nèi)源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)的合成類似物，已證實治療急性失代償性心力衰竭療效顯著[3]，作為典型的生物制劑，安全性相對較高?；诖?，本研究采用rhBNP聯(lián)合左西孟旦方案治療HFPEF，探討其治療HFPEF的臨床效果及對左心室功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年12月于陜西省安康市中心醫(yī)院接受治療的260例HFPEF患者為受試對象，按照隨機(jī)數(shù)表分為聯(lián)合組與對照組，每組130例。聯(lián)合組：男性69例，女性61例；年齡66～85歲，平均(75.35±6.79)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級62例，Ⅲ級51例，Ⅳ級17例；合并高血壓110例，糖尿病43例，冠心病79例。對照組：男性72例，女性58例；年齡67～83歲，平均(75.10±6.18)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級60例，Ⅲ級52例，Ⅳ級18例；合并高血壓113例，糖尿病41例，冠心病83例。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀及超聲心動圖檢查結(jié)果均符合HFPEF相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]；②年齡≤85歲者；③NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在LVEF<50%或其他左室收縮障礙征象者；②診斷為其他病因引起的心肺癥狀者；③合并重度瓣膜病、心包疾病、先天性心臟病、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等嚴(yán)重心臟疾患或腦、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重病變者；④伴有心源性休克、血容量不足、活動性感染、腹水或惡性腫瘤者；⑤近期服用過影響指標(biāo)檢測的藥物者。

1.3 治療方法 所有患者確診后均采取常規(guī)治療措施，主要包括輸氧、鎮(zhèn)靜及電解質(zhì)糾正等常規(guī)干預(yù)，并予以擴(kuò)血管、抗血栓、調(diào)脂、利尿等常規(guī)藥物進(jìn)行初步治療，靜脈注射左西孟旦注射液(生產(chǎn)企業(yè)：成都圣諾生物制藥有限公司，規(guī)格12.5 mg/5 mL，國藥準(zhǔn)字H20110104)首劑負(fù)荷劑量12 μg/kg，10 min靜脈滴注完畢，再以0.1 μg/(kg·min)進(jìn)行微量泵注，維持1 h未見不良反應(yīng)后，增加劑量至0.2 μg/(kg·min)，持續(xù)泵注23 h。聯(lián)合組患者在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽(生產(chǎn)企業(yè)：成都諾迪康生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg，國藥準(zhǔn)字S20050033)首劑負(fù)荷劑量1.5 μg/kg，稀釋于生理鹽水中進(jìn)行靜脈推注，10 min后以7.5 mg/(kg·min)劑量進(jìn)行微量泵注，1 h后根據(jù)患者臨床癥狀緩解情況在7.5～30.0 mg/(kg·min)區(qū)間內(nèi)酌情調(diào)整劑量，持續(xù)泵注71 h，最后24 h逐步減低劑量直至停用。所有患者治療過程中嚴(yán)密觀察生命體征，如出現(xiàn)異狀應(yīng)及時調(diào)整泵注劑量，并采取應(yīng)對措施，常規(guī)治療措施在左西孟旦或rhBNP泵注完畢后仍延續(xù)實施，統(tǒng)一于治療3 d后觀察療效。

1.4觀察指標(biāo) 于治療前及治療3 d后，采用超聲心動圖儀檢測患者舒張早期與末期二尖瓣血流峰值速度比值(E峰/A峰)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、舒張末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth，IVPWTd)、肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)、平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，MPAP)；讀取心電監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測24 h數(shù)據(jù)中，QRS波時限、平面QRS-T夾角、竇性心博R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of R-R interval of sinus heart beat，SDNN)、R-R間期超出50 ms的搏動次數(shù)占比(percentage of beats frequency of R-R interval beyond 50 ms，pNN50)、三角指數(shù)(trigonometric index，TI)。

2 結(jié)果

2.1 左心室功能指標(biāo)比較 治療3 d后，兩組患者E峰/A峰均較治療前有所提升，且聯(lián)合組高于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者LVEDd、IVPWTd均較治療前有所降低，且聯(lián)合組低于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 血流動力學(xué)指標(biāo)比較 治療3 d后，兩組患者PCWP、MPAP均較低于治療前，且聯(lián)合組低于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后E峰/A峰、LVEDd、IVPWTd比較

表2 兩組患者治療前后PCWP、MPAP比較

2.3 心電圖參數(shù)比較 治療3 d后，兩組患者QRS波時限、平面QRS-T夾角均低于治療前，且聯(lián)合組低于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 心率變異性參數(shù)比較 治療3 d后，兩組患者SDNN、pNN50、TI均較治療前有所提升，且聯(lián)合組高于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后QRS波時限、平面QRS-T夾角比較

2.5 不良反應(yīng)比較 治療3 d內(nèi)，聯(lián)合組患者發(fā)生低血壓8例(6.15%)、室性心動過速2例(1.54%)、頭痛6例(4.61%)、惡心5例(3.85%)，總發(fā)生率為16.15%(21/130)；對照組患者發(fā)生低血壓6例(4.61%)、頭痛3例(2.31%)、失眠4例(3.08%)，總發(fā)生率為10.00%(13/130)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.166，P=0.141)。

3 討論

HFPEF患者數(shù)量接近心力衰竭患者總數(shù)的34.1%，在心血管疾病患者中發(fā)生率亦可高達(dá)56%，患者預(yù)后效果總體較差[6]，因此采取及時有效的治療措施已成為心血管內(nèi)科研究亟待解決的重要課題。

近年研究[7-8]指出，HFPEF充盈受損引起的舒張功能異常往往無法單獨(dú)存在，且隨著疾病進(jìn)展，心臟縱向應(yīng)變、圓周應(yīng)變等均可受到連帶損害，故患者左室縱向收縮及中段收縮功能障礙也普遍存在。E峰/A峰<1為左室舒張功能損害主要的心臟彩超征象之一[9]，結(jié)合心室壁結(jié)構(gòu)指標(biāo)能充分反映左心室功能。本研究中，兩組患者治療后左心室功能均得到顯著改善，且聯(lián)合組改善效果更佳，表明rhBNP聯(lián)合左西孟旦可有效糾正心室重構(gòu)并優(yōu)化左室舒張與收縮功能。據(jù)相關(guān)研究報道，左西孟旦可通過結(jié)合肌鈣蛋白氨基末端，強(qiáng)化其與鈣離子形成復(fù)合物的化學(xué)構(gòu)象穩(wěn)定性，并抑制磷酸二酯酶活性，提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，延長肌動蛋白與肌球蛋白重疊時間以增強(qiáng)心肌收縮力度，協(xié)調(diào)收縮與舒張功能，優(yōu)化血流動力學(xué)。本研究中，兩組患者經(jīng)過治療血流動力學(xué)指標(biāo)均較治療前有明顯改善，其中聯(lián)合組改善程度更充分，提示rhBNP聯(lián)合左西孟旦能通過減少心臟前后負(fù)荷而不增加心動周期耗氧量，提高行動周期血液輸送效率并減少左室充盈壓，有助于相關(guān)癥狀緩解。張穎等[11]得到類似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)在rhBNP聯(lián)合之下，可加快左西孟旦對心力衰竭患者水腫消退、心率減慢、咳嗽消失，因此考慮二者藥物作用機(jī)制不同故療效可相互疊加。

rh-BNP與內(nèi)源性BNP作用機(jī)制相仿，能提升腎小球濾過率[12]，有助于排鈉利尿；舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外周動靜脈血管，降低血壓；阻礙心肌纖維化與血管平滑肌病理增生，糾正交感神經(jīng)活性，抵抗冠狀動脈痙攣[13]。有研究[14]指出，代償性心率加快可令舒張期充盈過急，鉀離子瞬時內(nèi)外流幅度加大而除極、復(fù)極時間相對延長，心電圖可出現(xiàn)異常征象。本研究中，聯(lián)合組患者治療后心電圖表現(xiàn)及心率變異性參數(shù)均得到顯著改善，且改善幅度均大于對照組，表明rhBNP能糾正心血管交感-迷走神經(jīng)體系失衡，降低HFPEF導(dǎo)致心源性猝死的風(fēng)險。潘海燕等[15]認(rèn)為，既往采用的多巴酚丁胺聯(lián)合左西孟旦方案僅對年齡≤60歲的心力衰竭患者療效尚佳，而高齡患者常出現(xiàn)心律失常、心悸、頭暈等副作用，采用生物制劑有助于提高患者治療耐受度，能保障理想的療效。本研究得到相似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用rhBNP并未明顯增加HFPEF患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，從而證實聯(lián)合用藥方案安全性良好。

綜上所述，rhBNP聯(lián)合左西孟旦可有效改善HFPEF患者左心室功能、血流動力學(xué)、心電圖表現(xiàn)及心率變異性，且該方案副作用較少，有較高臨床應(yīng)用價值。