凌 琪 綜述， 趙玉梅 審校

(同濟大學口腔醫(yī)學院—同濟大學附屬口腔醫(yī)院兒童口腔病學教研室—上海牙修復與再生工程實驗中心，上海 200072)

先天性缺牙(congenitally absent teeth)是指在牙胚形成過程中未能發(fā)育和形成的牙。根據(jù)缺牙的數(shù)量，可分為以下幾種。(1) 少數(shù)牙缺失(hypodontia)： 缺失牙的數(shù)量<6個，最常見第三磨牙的缺失；(2) 多數(shù)牙缺失(oligodontia)： 除第三磨牙以外的缺失牙的數(shù)量≥6個；(3) 先天性無牙(anodontia)： 所有牙齒先天缺失。根據(jù)是否伴有全身癥狀可分為非綜合征型先天缺牙(nonsyndromic tooth agenesis)和綜合征型先天缺牙(syndromic tooth agenesis)。

先天缺失的發(fā)病率據(jù)報道為2.2%～10.1%(不包括第三磨牙)，且受種族的影響；女性的發(fā)病率高于男性[1]。先天缺牙的病因可分為環(huán)境因素和遺傳因素。環(huán)境因素包括物理、化學、放射、外傷等[2]；遺傳因素現(xiàn)被認為是主要因素。約有200多種基因參與了牙發(fā)育的整個過程[3]?，F(xiàn)已有多個基因的突變被證實或懷疑與先天缺牙有關。本文就非綜合征型先天缺牙和綜合征型先天缺牙的相關基因進行綜述。

1 非綜合征型先天缺牙相關基因

已證實有幾種基因的突變可導致非綜合征型先天缺牙，其中較常見的有： 肌節(jié)同源盒基因1(muscle segment homeobox gene 1, MSX1)，配對盒基因9(paired box homeotic gene 9, PAX9),軸抑制基因2(axis inhibition protein 2, AXIN2),WNT10A和EDA[4-8]。

1.1 肌節(jié)同源盒基因-1

MSX1，位于染色體4p16.1上，屬于同源異型盒基因中的MSH家族，編碼成內(nèi)含297個氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子，表達于牙發(fā)育各個時期的諸多組織中。MSX1由2個外顯子和1個內(nèi)含子構成，突變大多數(shù)發(fā)生于外顯子上。MSX1突變常與雙尖牙以及第三磨牙的缺失有關，此外，也可存在下頜第一磨牙、上頜側(cè)切牙、下頜中切牙的缺失[9]。其突變類型有多種，其中最常見的是錯義突變，首個被報道的由MSX1突變引起的先天缺牙為G587C錯義突變，導致第31位上由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦彼?，蛋白質(zhì)結構發(fā)生了改變[4]。有學者在一個中國家系中發(fā)現(xiàn)第1例non-stop突變(c.910_911dupTA, p.*304Tyrext*48)導致的非綜合征型先天多數(shù)牙缺失，這個突變在MSX1的C端增加了48個氨基酸，使得其失去了進入細胞核的能力，影響了MSX1的功能[10]。內(nèi)含子上的突變極少見，但亦有少量報道，Tatematsu等[11]在一對同卵雙胞胎上發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子上的MSX1突變，證實其先天缺牙是由于在MSX1外顯子1和外顯子2之間的內(nèi)含子區(qū)插入了7個單位的核苷酸系列(c.451_452insCCCTCAG)，進而形成同源域截斷的MSX1(p.R151fsX20)。并且，他們的缺牙數(shù)量和部位不全相同，提示后天或者環(huán)境因素可造成同一基因突變表現(xiàn)出不一樣的表現(xiàn)型。此外，MSX1突變除了表現(xiàn)為缺牙外，也可導致唇腭裂的發(fā)現(xiàn)，如無義突變(Q189X)[12]。

1.2 配對盒基因9

PAX 9，位于染色體14q12～q13上，是一種編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因，主要通過結合增強子DNA序列和修改下游基因的轉(zhuǎn)錄活動來行使功能。PAX9編碼的轉(zhuǎn)錄因子對牙發(fā)育到蕾狀期后能繼續(xù)發(fā)育起著調(diào)控作用[13]。PAX 9由4個外顯子構成，PAX 9基因DNA結合域位于第2個外顯子內(nèi)，是其重要功能域，突變多位于外顯子2上。MSX1突變主要與磨牙的缺失有關，也可存在雙尖牙、下中切牙等的缺失[9]。Stockton等[5]首次在非綜合征型先天缺牙患者中發(fā)現(xiàn)PAX 9移碼突變(c.218_219insG)。Mitsui等[14]在2個不相關的日本家系中在PAX的配對域中分別發(fā)現(xiàn)了3個核苷酸缺失(73-75 delATC)以及錯義突變(C146T)，通過功能分析證實這兩種突變均對與DNA結合至關重要的氨基酸產(chǎn)生了影響。有研究者在一中國家系中發(fā)現(xiàn)位于外顯子1上的c.2T>G這一突變，使得ATG起始密碼子變成AGG。結合其他研究，他們認為截斷突變(truncating mutations)比整碼突變(in-frame mutations)所產(chǎn)生的臨床癥狀更嚴重，表現(xiàn)為缺牙數(shù)量多、所有類型的恒牙均可受累、存留牙形態(tài)結構異常以及乳牙亦存在缺失等[15]。有研究認為發(fā)生在第1個2α-螺旋的N-末端附近的配對結構域中的錯義突變影響尖牙的發(fā)育，如： L21P, R26W, R28P, S43K和R47W往往導致磨牙以及尖牙缺失[16]，但是在Mitsui等[14]報道的位于該結構域的單氨基酸缺失(p.I25del)的病例中未出現(xiàn)尖牙的缺失，這也證實PAX 9突變在不同個體中的缺牙數(shù)量和方式的多樣性。由此認為，未來需要更多的研究來揭示非綜合征型先天多數(shù)牙缺失患者中“基因型-結構-表現(xiàn)型”這一關系的機制。

1.3 軸抑制基因2

AXIN2，位于染色體17q23～q24上，可編碼成WNT信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中的負性調(diào)控因子。Wnt信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在組織發(fā)育和腫瘤發(fā)生過程中起著調(diào)控作用。AXIN2突變通常導致大部分恒磨牙、雙尖牙、下頜切牙和上頜側(cè)切牙缺失。AXIN2突變還與直腸結腸癌有關，但腫瘤與牙缺失關系不明。在2004年，Lammi等[6]首次在一個四代的芬蘭家族中發(fā)現(xiàn)一個無義突變c.1966C>T，受累者出現(xiàn)多數(shù)牙缺失以及大腸癌或者癌前病變。隨后，AXIN2突變在非綜合征型以及綜合征型患者中均有報道[17-18]。Liu等[19]在一非綜合征型缺牙患者中發(fā)現(xiàn)AXIN2錯義突變(c.314T>G)，該突變導致位于高度保守的G蛋白信號區(qū)域殘基105位上的纈氨酸被甘氨酸取代(p.Val105Gly)，這是首次報道突變位于AXIN2的-G蛋白信號區(qū)域的非綜合征型先天缺牙。

1.4 WNT10A

WNT10A是WNT信號通路中一個關鍵的基因，高表達于牙發(fā)育起始階段的上皮中。在2012年，Van等[7]發(fā)現(xiàn)在34例非綜合征型多牙缺失的患者有19例存在WNT10A突變。此外，綜合征型缺牙患者中也檢測到WNT10A突變，如外胚層發(fā)育不良、牙-指-皮膚發(fā)育不良[20]。Song等[21]在505例中國先天缺牙患者中檢測出25種不同的WNT10A突變，其中最常見的是c.511C>T和c.637G>A，因此，猜測這兩個位點是中國患者中最常見的突變位點。WNT10A突變所缺失的牙齒種類包括所有牙，除了第三磨牙以外，最常缺失的是第二雙尖牙、上頜側(cè)切牙以及下頜切牙，而上頜中切牙最穩(wěn)定[22]。

1.5 EDA

EDA基因，位于染色體Xq12-13.1上，所編碼的是TNF家族中的一種可溶性蛋白EDA，該基因的突變與非綜合征型缺牙(non-syndromic tooth agenesis, NSH)以及綜合征型缺牙(hypohidrotic ectoder-mal dysplasia, HED)均有關。非綜合征型先天缺牙中，EDA突變常位于外顯子1,3,6,7,8，最常缺失的類型是中切牙，常發(fā)生錯義突變[23-24]。第1個被發(fā)現(xiàn)的導致NSH的EDA突變是Tao等[8]在1個蒙古族家庭中找到的，該突變?yōu)閜.Arg65Gly。此后，國內(nèi)外學者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種突變。NSH患者沒有全身其他表現(xiàn)，通常僅存在牙齒的缺失。然而，Lee等[25]在2個無關系的家系NSH先證者身上除了發(fā)現(xiàn)牙齒缺失，還有卷發(fā)的特征(而且其家族沒有卷發(fā)史)。此外，有研究顯示截斷突變比錯義突變?nèi)毖罃?shù)量更多，位于TNF同源結構域的突變所導致的缺牙數(shù)目更少[26]。

1.6 其他

至今，非綜合征性牙缺失的分子生物學發(fā)生機制尚未完全了解,除了上述最常見的5種基因外，還有LTBP3，LRP6，SMOC2,WNT10B等與非綜合征型先天缺牙有關[27-30]。

2 綜合征型先天缺牙相關基因

目前，已知的具有先天缺牙這一臨床表現(xiàn)的綜合征有超過60種，并且候選致病基因已被檢測出來，如EDA-EDAR-EDARADD，P68，P63，CXORF5，IRF6等。

2.1 EDA-EDAR-EDARADD

EDA基因是少汗型外胚層發(fā)育不良癥(hypohidrotic ectoder-mal dysplasia, HED)的致病基因，該疾病的臨床表現(xiàn)主要為汗腺發(fā)育異常、毛發(fā)稀疏、牙齒發(fā)育異常。已知的HED主要以下3種遺傳形式。(1) 常染色體顯性： 由位于染色體2q11-q13上的外胚葉發(fā)育不良受體(EDA receptor, EDAR)突變引起。(2) 常染色體隱性： 由EDAR基因和位于染色體1q42.2-q42.3上的程序性細胞死亡相關EDAR基因(EDAR-asso-ciated death domain, EDARADD)突變引起。(3) X連鎖隱性： 由EDA基因突變引起[30]。和NSH相似，有研究顯示在XHED患者中，錯義突變以及位于TNF同源結構域的突變所導致的缺牙數(shù)目更少[31]。此外，除EDA-EDAR-EDARADD外，WNT10A，TRAF6的突變也可導致HED的發(fā)生[32]。

2.2 P68

先天性缺指(趾)-外胚葉發(fā)育不良-唇腭裂(ectrodactyly ectodermal dysplasia-orofacial cleft, EEC)綜合征是以先天性缺指(趾)、并指(趾)或手足裂，外胚葉發(fā)育不全，伴或不伴腭裂的唇裂為主要臨床表現(xiàn)的綜合征型唇腭裂。位于染色體3q27的P68基因以及位于染色體7q11.2-q21.3的P68基因的突變已證實可以引起EEC綜合征[27]。

2.3 P63

P63對外胚層、顏面部、四肢發(fā)育起著調(diào)控作用。P63相關綜合征的臨床表現(xiàn)常為外胚層、顏面部、四肢發(fā)育方面異常表現(xiàn)的不同結合方式。Cabanillas等[33]報道了1例伴有腭裂、多牙缺失、少汗癥、結節(jié)性脆發(fā)癥少毛癥以及B細胞淋巴瘤史的P63相關外胚層發(fā)育不良癥患者檢測出1個P63的雜合子突變，Ala111Thr。這個病例不僅拓寬了P63突變所引起的表現(xiàn)型范圍，而且提示P63作為腫瘤抑制基因的可能性。

2.4 CXORF5

口面指綜合征(oral-facial-digital syndrome, OFD綜合征)是一種罕見的先天性畸形疾病,以口、面及指(趾)等的發(fā)育障礙為主要臨床表現(xiàn)。位于染色體Xp22.3-p22.2上的CXORF5基因的突變與OFD1型有關[27]。

2.5 IRF6

van der Woude綜合征(van der Woude syndrome, VWS)表現(xiàn)為頜面畸形,又稱唇瘺、腭裂及唇裂綜合征。位于染色體1q32-q41上的IRF6基因是其致病基因，IRF6在轉(zhuǎn)化生長因子發(fā)育信息通路中起重要作用。有文獻報道約有70%的VWS綜合征患者表現(xiàn)出先天少數(shù)牙缺失，常見的是切牙以及前磨牙的缺失[27]。另外，有學者報道一例由IRF6外顯子3上c.113T>G的突變導致的VWS綜合征患者另有面部不對稱的特征[34]。

3 展 望

先天缺牙是顱面部發(fā)育異常中最常見的一種疾病。除了環(huán)境因素，其主要的致病因素是基因的突變。隨著基因檢測以及功能分析相關技術的飛速發(fā)展，越來越多的基因突變方式被發(fā)現(xiàn)與各類型的先天缺牙相關。未來，隨著研究的進一步進展，對先天缺牙的基因病因?qū)W會有更深層的了解，對于高危人群或家族可在孕前健康檢查[35]中加測牙缺失相關基因的檢測，有望從基因?qū)哟晤A防和減少先天缺牙的發(fā)生。