吳 瓊， 姜 蓉， 宮素崗， 劉錦銘

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海 200433)

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)是以肺血管阻力進(jìn)行性升高，原因不明的一類(lèi)肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)，最終導(dǎo)致右心功能衰竭及死亡[1-2]。先天性心臟病相關(guān)PAH(PAH associated with congenital heart disease, PAH-CHD)由體-肺分流型引起的肺動(dòng)脈壓升高最為常見(jiàn)[3]。

由于肺血管與外周氣道解剖關(guān)系毗鄰，PAH其病理生理變化會(huì)影響外周氣道的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而導(dǎo)致肺功能檢查上出現(xiàn)相應(yīng)的改變[4]。隨著肺血管疾病進(jìn)展，可逐漸呈現(xiàn)出限制性、阻塞性、混合性肺通氣功能障礙及氣道阻力異常。Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型PAH，例如IPAH、PAH-CHD患者存在外周小氣道阻力異常的現(xiàn)象，但并未系統(tǒng)全面比較這兩種類(lèi)型PAH患者外周小氣道功能損害程度差異。因此推測(cè)，IPAH與PAH-CHD患者病理生理機(jī)制不同，因此外周小氣道功能可能存在差異。脈沖振蕩肺功能(impulse oscillometry lung function, IOS)是一種測(cè)定呼吸阻抗的新方法，可以區(qū)分氣道阻塞發(fā)生的部位、嚴(yán)重程度及呼吸動(dòng)力學(xué)特征，與PFT結(jié)合可以更好地評(píng)價(jià)小氣道病變的程度及部位[6]。PFT檢測(cè)中的25%肺活量時(shí)的最大呼氣流速(MEF75)、50%肺活量時(shí)的最大呼氣流速(MEF50)、75%肺活量時(shí)的最大呼氣流速(MEF25)、最大呼氣中期流速(MMEF75/25)及IOS中的振蕩頻率為5Hz和20Hz時(shí)氣道阻力差值/振蕩頻率為20Hz時(shí)的氣道阻力(ΔR5-R20)、振蕩頻率在5Hz的肺彈性阻力(X5)、電抗面積(AX)都是評(píng)價(jià)小氣道功能的應(yīng)用較為廣泛的參數(shù)。本研究利用PFT及IOS對(duì)IPAH、PAH-CHD患者外周小氣道功能進(jìn)行系統(tǒng)全面的評(píng)估，旨在研究不同病理生理機(jī)制下兩種不同類(lèi)型PAH患者外周小氣道功能障礙的差異，全面了解患者的呼吸功能狀態(tài)，從而為臨床診治提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2015年5月—2018年2月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科收治的患者共94例，其中包括IPAH50例及PAH-CHD 44例。PAH-CHD組已行或未行手術(shù)矯正者分別為21例、23例，其中房間隔缺損14例、室間隔缺損13例、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉13例、肺靜脈異位引流1例，肺動(dòng)脈缺如1例，完全性心內(nèi)膜墊缺如1例。所有IPAH及PAH-CHD患者均經(jīng)右心導(dǎo)管檢查術(shù)(right heart catheterization, RHC)確診，同時(shí)選取24例無(wú)心、肺疾病的同年齡段健康檢查者作為正常對(duì)照組。本研究獲得同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)： (1) 根據(jù)2015年歐洲心臟學(xué)會(huì)PAH指南中有關(guān)IPAH以及PAH-CHD的診斷規(guī)范入選IPAH和PAH-CHD患者[7]；(2) 符合RHC診斷PAH的標(biāo)準(zhǔn)[8]： 靜息狀態(tài)下測(cè)得肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)≥25 mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary arterial wedge pressure, PAWP)<15mmHg，肺血管阻力(pulmonary vessel resistance, PVR)≥3 Wood units；(3) 具有完整的臨床資料、RHC、PFT及IOS檢查數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 根據(jù)2015年歐洲心臟學(xué)會(huì)PAH診斷指南[8]，排除第一大類(lèi)中其他因素導(dǎo)致PAH(結(jié)締組織疾病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，減肥藥，血吸蟲(chóng)，門(mén)脈高壓等)，排除左心疾病相關(guān)、呼吸疾病相關(guān)、慢性血栓栓塞性相關(guān)及其他多因素所致PAH。(2) 臨床基線評(píng)估資料、肺功能檢查及血流動(dòng)力學(xué)檢查數(shù)據(jù)不完整者。

根據(jù)有無(wú)手術(shù)矯正史將PAH-CHD進(jìn)行分組，進(jìn)行亞組分析。

1.3 方法

1.3.1 PFT檢測(cè) 采用德國(guó)Jaeger公司肺功能儀(Masterscreen Body-PFT)進(jìn)行測(cè)定，受試者至少完成3次標(biāo)準(zhǔn)呼吸動(dòng)作，各項(xiàng)參數(shù)變異率<5%，并取其最佳值。主要測(cè)定參數(shù)包括： 第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量占肺總量比值(FEV1/FVC)、MEF25、MEF50、MEF75、MMEF75/25、殘氣量(RV)、肺總量(TLC)、殘總比(RV/TLC)、深吸氣量(IC)以及各指標(biāo)占預(yù)計(jì)值的百分比(實(shí)/預(yù)%)，各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)計(jì)值參照鐘南山推薦的標(biāo)準(zhǔn)公式[9]。

1.3.2 IOS檢測(cè) 被檢者放松取坐位，含口器，上鼻夾，手壓頰部，頭稍上抬，頸伸直，自然呼吸45s測(cè)定呼吸阻抗基礎(chǔ)值。測(cè)定指標(biāo)包括脈沖頻率5、20Hz下的氣道黏性阻力(R5、R20)，X5、ΔR5-R20、AX。

1.3.3 RHC、及肺動(dòng)脈造影檢查 所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行靜息狀態(tài)下RHC及肺動(dòng)脈造影檢查[10-11]，采用4腔或6腔Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管(Edwards Lifesciences Co．Ltd, USA)，經(jīng)左前臂靜脈或右頸內(nèi)靜脈或左鎖骨下靜脈入路分別測(cè)定血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括PVR、mPAP、PAWP、心輸出量(cardiac output, CO)及右心房壓(right atrial pressure, RAP)。其中IPAH患者及PAH-CHD已行手術(shù)矯正者，其CO使用熱稀釋法，至少測(cè)量3次取其平均值。PAH-CHD未行手術(shù)矯正者，采用Fick法進(jìn)行心輸出量，然后計(jì)算PVR、Qp/Qs等[7]。PVR通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算獲得： PVR=(mPAP-PAWP)/CO[7]。對(duì)PAH-CHD未行手術(shù)矯正患者，計(jì)算肺循環(huán)血流量/體循環(huán)血流量比值(Qp/Qs)，Qp/Qs=(主動(dòng)脈血氧飽和度-混合體靜脈血氧飽和度)/(肺靜脈血氧飽和度-肺動(dòng)脈血氧飽和度)。

被檢查行PFT及IOS檢測(cè)前，需在肺功能室休息10min后，行IOS及PFT檢測(cè)，IOS檢查前需平靜休息避免用力呼吸造成氣道緊張從而影響IOS測(cè)定結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線及血流動(dòng)力學(xué)資料比較

本研究共入選50例IPAH、44例PAH-CHD患者以及24例正常對(duì)照組。其中PAH-CHD患者較IPAH患者確診PAH時(shí)年齡更年輕(P<0.05)，病程更長(zhǎng)(P<0.05)，但血流動(dòng)力學(xué)更差，其中mPAP較高(P<0.001)、PAWP較高(P<0.05)、RAP較高(P<0.001)，CO差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究入組的IPAH患者年齡25～77歲。PAH-CHD患者年齡17～79歲；其中已行先天性心臟病手術(shù)矯正治療者最小17歲，最大79歲，未行先天性心臟病手術(shù)矯正治療者最小19歲，最大73歲。所有患者均予以吸氧、利尿、強(qiáng)心、肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物治療?；颊叻尾坑跋駥W(xué)提示，主肺動(dòng)脈及肺門(mén)動(dòng)脈擴(kuò)張，伴外周肺血管稀疏。IPAH及PAH-CHD患者的性別構(gòu)成比、身高、體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 IPAH與PAH-CHD患者小氣道功能結(jié)果比較

與健康對(duì)照組相比，IPAH和PAH-CHD患者外周小氣道阻力參數(shù)，MEF25%預(yù)計(jì)值、MEF50%預(yù)計(jì)值、MEF75%預(yù)計(jì)值、MMEF75/25%預(yù)計(jì)值以及ΔR5-R20等均顯著升高(均P<0.05)，見(jiàn)表1。與IPAH患者相比，PAH-CHD組患者PFT檢測(cè)中反映外周小氣道的參數(shù)MEF25%預(yù)計(jì)值、MEF50%預(yù)計(jì)值、MEF75%預(yù)計(jì)值、MMEF75/25%預(yù)計(jì)值顯著降低(均P<0.05)，而經(jīng)IOS檢測(cè)的X5顯著升高(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 IPAH與PAH-CHD患者PFT及IOS參數(shù)比較

病程： 患者出現(xiàn)PAH臨床癥狀至行右心導(dǎo)管確診的時(shí)間，其中PAH-CHD病程為患者出生至行右心導(dǎo)管確診的時(shí)間；*IPAP組與PAH組。$： IPAH或PAH-CHD已行矯正術(shù)者采用熱稀釋法，而未行手術(shù)矯正治療者采用Fick法計(jì)算；—表示數(shù)據(jù)缺如；IPAP組與PAH-CHD組相比，*P<0.05，**P<0.01；P1為IPAP組與正常對(duì)照組相比；P2為PAH-CHD組與正常對(duì)照組相比；1mmHg=0.133kPa,1cmH2O= kPa

2.3 根據(jù)PAH-CHD有無(wú)手術(shù)矯正治療史進(jìn)行亞組分析結(jié)果

44例PAH-CHD患者中，已行先天性心臟病手術(shù)矯正治療者21例(47.7%)，未行手術(shù)矯正治療者23例(52.3%)。與IPAH患者相比，已行手術(shù)矯正治療的PAH-CHD患者中MEF25%預(yù)計(jì)值、MEF50%預(yù)計(jì)值、MEF75%預(yù)計(jì)值顯著降低(均P<0.05)，RV/TLC%預(yù)計(jì)值顯著增高；與IPAH患者相比，未行手術(shù)矯正治療的PAH-CHD患者M(jìn)EF50%預(yù)計(jì)值、MEF75%預(yù)計(jì)值顯著降低，RV/TLC%預(yù)計(jì)值顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。PAH-CHD中有無(wú)手術(shù)矯正治療的兩組患者，其PFT及IOS檢查中代表通氣功能及氣道阻力的參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 IPAH與亞組分組PAH-CHD患者PFT及IOS參數(shù)比較

*PAH-CHD有手術(shù)矯正史vsPAH-CHD患者無(wú)手術(shù)矯正史，P<0.05。$： IPAH或PAH-CHD已行矯正術(shù)者采用熱稀釋法，而未行手術(shù)矯正治療者采用Fick法計(jì)算。P1為IPAP組與PAH-CHD已行手術(shù)矯正組相比；P2為IPAP組與PAH-CHD未行手術(shù)矯正組相比；1mmHg=0.133kPa，1cmH2O= kPa

3 討 論

本研究通過(guò)對(duì)IPAH和PAH-CHD患者小氣道功能進(jìn)行系統(tǒng)全面的分析發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，IPAH及PAH-CHD患者均出現(xiàn)小氣道功能受損，且PAH-CHD患者尤為明顯。有無(wú)手術(shù)矯正治療可能對(duì)PAH-CHD患者小氣道功能沒(méi)有顯著的影響。

PAH患者肺功能早期可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，繼而出現(xiàn)阻塞性及混合性通氣功能障礙[12]。PAH所導(dǎo)致的肺功能異常相關(guān)機(jī)制至今尚未完全闡明?？赡苁且?yàn)榉窝芎屯庵軞獾澜馄赎P(guān)系毗鄰，PAH時(shí)由于肺部血管的擴(kuò)張、血管平滑肌張力增加和(或)增殖均可影響小氣道的功能[12-13]。Inscore等[14]、Lai等[15]分別對(duì)慢性缺氧性PAH動(dòng)物模型及野百合堿誘發(fā)的PAH模型進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺血管結(jié)構(gòu)改變也可侵犯小氣道，從而造成呼吸功能的異常。另外由于PAH患者體內(nèi)內(nèi)皮素1水平升高，除可引起肺血管細(xì)胞增殖外，還可促進(jìn)支氣管平滑肌細(xì)胞增殖和成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致外周小氣道阻塞[16]。

有研究指出小氣道是PAH氣流受限的主要部位。小氣道指的是在吸氣情況下內(nèi)徑<2mm的氣道，具有很大的總橫截面積，阻力僅占據(jù)氣道所有阻力的20%，其氣流較為緩慢，能夠使得氣流分布均勻[17]。小氣道病變能夠?qū)е職獾雷枞皻饬魇芟?，?dāng)小氣道早期病變時(shí)，一般不會(huì)發(fā)生癥狀及體征的變化，故漏診率較高。既往研究表明，PFT檢測(cè)中的MEF75、MEF50、MEF25、MMEF75/25是評(píng)價(jià)小氣道功能的應(yīng)用較為廣泛的參數(shù)，反映呼氣中、后期的流量/流速受限，是氣道阻塞的早期表現(xiàn)，可用來(lái)判斷小氣道是否發(fā)生病變[5]。IOS參數(shù)中R為呼吸阻抗中的粘性阻力部分，成為阻抗；X為呼吸阻抗中的彈性阻力和慣性阻力之和，成為電抗；R5為總呼吸阻力，包括氣道、肺組織和胸廓的粘性阻力(其中主要是氣道)，在預(yù)計(jì)值的150%以內(nèi)為正常；R20為中心氣道阻力，在預(yù)計(jì)值的150%以內(nèi)為正常；R5-R20為周?chē)承宰枇?，在預(yù)計(jì)值的150%以內(nèi)為正常；X5為周邊彈性阻力，X5<[預(yù)計(jì)值-0.2kPa/(L.s)]為異常。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，IPAH和PAH-CHD患者M(jìn)EF25%預(yù)計(jì)值、MEF50%預(yù)計(jì)值、MEF75%預(yù)計(jì)值、MMEF75/25%預(yù)計(jì)值以及ΔR5-R20等均升高，這既與前期研究結(jié)果相符[5]，也同樣提示此兩種類(lèi)型PAH較健康人群相比，其小氣道功能明顯減退。

此外，與IPAH患者相比，PAH-CHD患者M(jìn)EF25%預(yù)計(jì)值、MEF50%預(yù)計(jì)值、MEF75%預(yù)計(jì)值、MMEF75/25%預(yù)計(jì)值顯著降低，而X5明顯升高，提示PAH-CHD患者小氣道功能較IPAH患者減退更明顯。

PAH-CHD是指由體-肺分流型CHD所引起的PAP升高，其患病率約(1.6～12.5)/106,成人CHD患者有5%～10%將會(huì)出現(xiàn)PAH[19-21]。PAH-CHD臨床分為艾森曼格綜合征、PAH合并體-肺分流、PAH合并小型CHD和術(shù)后PAH四類(lèi)。根據(jù)體-肺分流程度，可將PAH-CHD分為動(dòng)力型和阻力型二期。根據(jù)2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)成人CHD管理指南[22]，仍以Qp/Qs>1.5作為區(qū)分動(dòng)力型和阻力型PAH標(biāo)準(zhǔn)，即PAP顯著升高同時(shí)Qp/Qs<1.5提示患者已進(jìn)入阻力型PAH期。前者患者存在PAH，但肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重病變，關(guān)閉缺損之后PAP可降到正常。后者患者的肺血管已發(fā)生不可逆病變，關(guān)閉缺損后，患者PAP不能降到正常，或反而升高而出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性PAH。從臨床分類(lèi)看，本研究中所入選的PAH-CHD患者包括艾森曼格綜合征、PAH合并體-肺分流及術(shù)后PAH三類(lèi)。從分期看，動(dòng)力型PAH有11例，阻力型PAH有12例。本研究中這三種亞類(lèi)PAH-CHD之間小氣道功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同樣，動(dòng)力型和阻力型PAH-CHD相比較，其小氣道功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與病例數(shù)太少有關(guān)(結(jié)果未顯示)。在本研究中已行先天性心臟病手術(shù)矯正治療的PAH-CHD患者術(shù)前及術(shù)后的PFT、IOS及血流動(dòng)力學(xué)未行相應(yīng)比較，是因?yàn)檩^多患者是于外院手術(shù)后來(lái)我院就診，無(wú)法收集術(shù)前的相關(guān)資料，因此，本研究未能評(píng)估先天性心臟病手術(shù)矯正是否對(duì)小氣道有影響。

PAH-CHD作為毛細(xì)血管前PAH的一種，卻與其它類(lèi)型PAH存在顯著差異，主要表現(xiàn)在其它類(lèi)型PAH多以成人發(fā)病為主，而PAH-CHD患者在嬰兒期即存在大量由左向右分流的容量超負(fù)荷狀況，其肺血管病變更為嚴(yán)重，故肺血管阻力更高，進(jìn)入到艾森曼格綜合征階段時(shí)其右心室已為終生處于體循環(huán)壓力負(fù)荷下而經(jīng)歷了“預(yù)處理”。與此相比，IPAH或繼發(fā)于肺實(shí)質(zhì)疾病、膠原血管性疾病等PAH患者，出生后胚胎期形成的右心室肥厚已經(jīng)逆轉(zhuǎn)，當(dāng)出現(xiàn)PAP使右心室后負(fù)荷再度顯著增高時(shí)，就容易出現(xiàn)右心室擴(kuò)張和右心衰竭。艾森曼格綜合征患者的預(yù)后好于其他類(lèi)型PAP的關(guān)鍵可能就在于其獨(dú)特的病理生理過(guò)程，故本研究中PAH-CHD患者的PVR盡管遠(yuǎn)高于IPAH，但CO并未顯著惡化，反而更高。此外，本研究中PAH-CHD患者其PVR比IPAH患者顯著升高，提示肺血管重構(gòu)更加明顯，同時(shí)進(jìn)一步暗示了毗鄰的小氣道可能損害更加明顯，進(jìn)而肺功能檢測(cè)會(huì)出現(xiàn)外周小氣道相應(yīng)的變化。

綜上所述，與IPAH患者相比，PAH-CHD患者病程更長(zhǎng)，確診時(shí)年齡更年輕，PFT檢測(cè)顯示MEF25%預(yù)計(jì)值、MEF50%預(yù)計(jì)值、MEF75%預(yù)計(jì)值、MMEF75/25%預(yù)計(jì)值減退更顯著。IOS檢查發(fā)現(xiàn)PAH-CHD患者小氣道阻力參數(shù)X5較IPAH患者顯著升高，提示PAH-CHD患者小氣道功能異常較IPAH患者更加顯著。