張繼君　張桂平　韓小璐　劉薇薇　陶麗麗

【摘要】 目的：研究上皮特異性黏附分子（EpCAM）在正常前列腺組織、前列腺癌組織和骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中的表達(dá)情況，并探討其表達(dá)水平與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。方法：結(jié)合公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的前列腺癌資料，分析EpCAM的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。收集2014-2018年深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院及北京大學(xué)深圳醫(yī)院正常前列腺標(biāo)本18例、原發(fā)性前列腺癌71例、骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌標(biāo)本12例。采用免疫組化EnVision法檢測(cè)EpCAM蛋白在不同組織內(nèi)的表達(dá)，并分析EpCAM的表達(dá)水平與前列腺腺癌臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果：TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)、Human Protein Atlas數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果顯示，正常前列腺組織中EpCAM的mRNA和蛋白質(zhì)水平明顯低于前列腺癌組織（P<0.05）;EpCAM在不同種族、年齡及Gleason評(píng)分組之間前列腺癌組織中表達(dá)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與正常前列腺組織相比，前列腺癌FLI1+亞型和IDH1突變亞型的EpCAM表達(dá)未明顯增加（P>0.05）;前列腺癌組織內(nèi)EpCAM的DNA啟動(dòng)子序列甲基化水平低于正常前列腺組織（P<0.05），但不同年齡組前列腺癌之間的甲基化水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示，前列腺癌組織中EpCAM蛋白表達(dá)水平高于正常前列腺組織（P<0.05），尤其在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組織表達(dá)更高（P<0.05）;在不同pT分期及Gleason評(píng)分的前列腺癌中EpCAM的蛋白水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而脈管及神經(jīng)束侵犯組與其未侵犯組EpCAM蛋白表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：前列腺癌中EpCAM的mRNA及蛋白水平均高于正常前列腺組織，EpCAM的表達(dá)水平與前列腺癌分子分型、臨床T分期、Gleason評(píng)分和及骨轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)，EpCAM的表達(dá)上調(diào)可能參與了前列腺癌的發(fā)生、進(jìn)展和骨轉(zhuǎn)移等過(guò)程。

【關(guān)鍵詞】 上皮特異性黏附分子 正常前列腺組織 前列腺癌 骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌

Expression and Clinical Significance of EpCAM in Prostate Carcinoma/ZHANG Jijun， ZHANG Guiping， HAN Xiaolu， LIU Weiwei， TAO Lili. //Medical Innovation of China， 2019， 16（28）： 00-006

[Abstract] Objective： To investigate the expression of epithelial-specific adhesion molecule （EpCAM） in normal prostate tissue， prostatic carcimoma tissue and bone metastatic prostatic carcinoma tissue， and the correlations between the expression of EpCAM and its associated clinical data. Method： Combined with prostatic carcinoma data from public databases， mRNA and protein expression levels of EpCAM were analyzed. EnVision method was used to detected the expression of EpCAM in comprehensive tissue studies including 18 normal prostate specimens， 71 primary prostatic carcimoma tissues and 12 metastatic lesions from 2014 to 2018 at the Department of Pathology of Shenzhen Nanshan Peoples Hospital and Peking University Shenzhen Hospital. Statistically analyze the correlation between EpCAM protein and the clinicopathological parameters. Result： The data from TCGA and Human Protein Atlas database showed that the mRNA and protein levels of EpCAM in normal prostate tissues were significantly lower than that in prostatic carcinoma tissues （P<0.05）. There was no significant difference in the expression of EpCAM in prostatic carcinoma among different races， ages and Gleason groups （P>0.05）. Compared with normal prostate tissue， EpCAM expression in FLI1+ and IDH1 mutant subtypes of prostatic carcinoma were not significantly increased （P>0.05）. EpCAM DNA promoter sequence methylation level in prostatic carcinoma tissue was lower than that in normal prostate tissue （P<0.05）， without significant difference between different age groups （P>0.05）. Immunohistochemistry showed that the expression level of EpCAM protein in prostatic arcinoma tissue was higher than that in normal prostate tissue （P<0.05）， especially higher in prostatic carcinoma bone metastatic tissue （P<0.05）. EpCAM protein expression had significantly difference in different pT stages and Gleason scores of prostatic carcinoma （P<0.05）， with no significant correlation with vascular invasion and nerve invasion（P>0.05）. Conclusion： The mRNA and protein levels of EpCAM in prostatic carcinoma were higher than those in normal prostate tissue.The expression of EpCAM is closely related to the molecular typing， clinical T stage， Gleason score and bone metastasis of prostatic carcinoma. The up-regulated expression of EpCAM may be involved in the occurrence， progression and bone metastasis of prostatic carcinoma.

[Key words] EpCAM Normal prostate tissue Prostate carcinoma Bone metastatic prostate cancer

First-authors address： Shenzhen Nanshan Peoples Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.28.001

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。前列腺癌的發(fā)病率和死亡率在世界不同地區(qū)表現(xiàn)出顯著差異，其中以西方國(guó)家最高[1]，在2017年全美男性癌癥相關(guān)死亡病因中位居第二位[2]。我國(guó)前列腺癌發(fā)病率總體較低，但近年隨著人口老齡化及生活條件的改善，發(fā)病率有明顯增加的趨勢(shì)[3]。上皮細(xì)胞黏附分子（epicell adhesion molecular， EpCAM），又稱(chēng)CD326，屬于黏附分子家族，是一種跨膜糖蛋白，主要包括3個(gè)部分，胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[4]。EpCAM于1979年首次由Herlyn等[5]在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的主要腫瘤相關(guān)抗原。近年來(lái)的研究表明，在原代前列腺癌組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)EpCAM[6]。目前尚未明確EpCAM在前列腺癌中表達(dá)異常的具體機(jī)制，以及EpCAM在前列腺癌中表達(dá)升高對(duì)前列腺癌的發(fā)生、進(jìn)展及其骨轉(zhuǎn)移的影響。本研究旨在討論EpCAM在良性前列腺組織、原發(fā)性前列腺癌及骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中的表達(dá)情況及其可能的機(jī)制，并對(duì)EpCAM與前列腺癌患者的臨床相關(guān)資料進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源 收集2014-2018年深圳市第六人民醫(yī)院及北京大學(xué)深圳醫(yī)院良性前列腺組織電切標(biāo)本18例，前列腺癌根治切除標(biāo)本49例，前列腺癌穿刺標(biāo)本22例及骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌例標(biāo)本12例。所有病例均經(jīng)過(guò)病理確診，共101例標(biāo)本，患者年齡52～89歲，平均68.8歲。組織學(xué)分型：71例根治及穿刺標(biāo)本組織類(lèi)型均為經(jīng)典型前列腺癌，12例骨轉(zhuǎn)移性病例中1例組織學(xué)類(lèi)型為前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，其余11例為經(jīng)典型前列腺癌。前列腺癌根治標(biāo)本49例中T分期：pT2a-c組8例，pT3-4組41例;8例見(jiàn)脈管內(nèi)癌栓;29例見(jiàn)神經(jīng)束侵犯。

1.2 方法

1.2.1 公共數(shù)據(jù)庫(kù)的驗(yàn)證 從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//ualcan.path.uab.edu/cgi-bin/TCGA）下載并預(yù)處理前列腺癌數(shù)據(jù)集的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，TCGA數(shù)據(jù)集中包含正常前列腺組織和前列腺癌的數(shù)據(jù)，在Human Protein Atlas數(shù)據(jù)庫(kù)中驗(yàn)證EpCAM蛋白在前列腺癌中的表達(dá)水平。

1.2.2 試劑及免疫組化染色 所有標(biāo)本均采用10%中性福爾馬林固定，經(jīng)脫水、石蠟包埋，4 μm厚度切片及免疫組化EnVision兩步法檢測(cè)。EpCAM為鼠單克隆抗體，購(gòu)于北京中杉金橋公司。EpCAM為即用型試劑，具體操作步驟均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。PBS代替一抗作為空白對(duì)照，采用DAB顯色，蘇木精對(duì)比染色。

1.2.3 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定 EpCAM蛋白表達(dá)于細(xì)胞胞漿/胞膜，陰性染色屬于無(wú)染色或局灶性、弱的非腔緣細(xì)顆粒染色，對(duì)染色強(qiáng)度及陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)分別進(jìn)行評(píng)判。（1）按陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞百分?jǐn)?shù)評(píng)分：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占1%～10%為1分，11%～50%為2分，51%～80%為3分，81%～100%為4分。（2）按染色強(qiáng)度評(píng)分：陰性為0分，弱陽(yáng)性為1分，中度陽(yáng)性為2分，強(qiáng)陽(yáng)性為3分。將兩項(xiàng)得分之積作為最終得分：總分0～12分，0分為陰性，1～3分為低表達(dá)，4～8分為中等程度表達(dá)，9～12分為高表達(dá)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)中前列腺癌EpCAM的mRNA及蛋白表達(dá)情況 利用TCGA的數(shù)據(jù)庫(kù)分析EpCAM在52例正常前列腺組織與497例原發(fā)性前列腺癌中mRNA的表達(dá)情況，結(jié)果顯示：（1）前列腺癌組織EpCAM的mRNA相對(duì)表達(dá)水平是正常前列腺組織的2.3倍（268.991/118.773）（P<0.05）;前列腺癌組織EpCAM的mRNA相對(duì)表達(dá)水平在不同種族（黑人和白人）、不同年齡（41～60歲組，61～80歲組）及不同Gleason評(píng)分組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同分子亞型前列腺癌EpCAM的mRNA表達(dá)水平存在差異，其中ETS家族融合ERG+、ETV1+、ETV4+亞型與SPOP、FOXA1突變亞型前列腺癌相對(duì)于正常前列腺組織表達(dá)均增加（P<0.05），并且ERG+亞型表達(dá)量高于ETV1+亞型和SPOP突變亞型（P<0.05），而FLI1+亞型和IDH1突變亞型的前列腺癌的表達(dá)量相對(duì)于正常前列腺組織差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)圖1～3。（2）利用Human Protein Atlas數(shù)據(jù)庫(kù)分析494例前列腺癌EpCAM蛋白表達(dá)水平，結(jié)果顯示EpCAM蛋白在前列腺癌組織內(nèi)高表達(dá)，見(jiàn)圖4。

2.2 數(shù)據(jù)庫(kù)中前列腺癌EpCAM啟動(dòng)子序列甲基化水平 β值表示DNA甲基化水平，范圍從0（未甲基化）到1（完全甲基化）。不同的β值截?cái)啾徽J(rèn)為是高甲基化（β值0.7～0.5）或低甲基化（β值0.30～0.25）[8-9]。正常前列腺組織中EpCAM的甲基化水平β值介于0.5～0.6，前列腺癌組織中其甲基化水平β值介于0.4～0.5，前者高于后者（P<0.05），而前列腺癌組織EpCAM甲基化水平在不同種族（白人與黑人）及不同年齡（41～60歲，61～80歲）組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)圖5。

2.3 正常前列腺組織、原發(fā)性前列腺癌及骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中EpCAM蛋白表達(dá)情況 EpCAM在正常前列腺組織、原發(fā)性前列腺癌及骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表達(dá)率分別為8/18（44.4%）、65/71（91.5%）、12/12（100%），并且正常前列腺組織EpCAM蛋白僅為陰性或者低表達(dá)（≤1分），而骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌EpCAM蛋白全部為高表達(dá)（≥9分），EpCAM在三種組織中表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=30.06，P=0.000）。見(jiàn)表1。

2.4 前列腺癌中EpCAM表達(dá)與各臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系 49例根治性前列腺癌的臨床病理分期、Gleason評(píng)分、血管侵襲及淋巴管浸潤(rùn)情況，見(jiàn)表2。對(duì)EpCAM蛋白水平與前列腺癌各臨床病理參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明：EpCAM蛋白表達(dá)在不同T分期及不同Gleason評(píng)分中比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即腫瘤T分期與Gleason評(píng)分越高，EpCAM蛋白表達(dá)越高;脈管浸潤(rùn)與神經(jīng)束侵犯組較對(duì)應(yīng)陰性組EpCAM蛋白表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

本研究所提供的數(shù)據(jù)分為數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)和收集的臨床標(biāo)本數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)庫(kù)中包括正常前列腺組織和原發(fā)性前列腺癌組織，筆者所收集的標(biāo)本包括正常前列腺組織、原發(fā)性前列腺癌及骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌。數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)比較詳盡地分析了EpCAM的mRNA表達(dá)水平與前列腺癌患者的種族、年齡、Gleason評(píng)分及其不同分子亞型之間的關(guān)系，同時(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)還提供了前列腺癌EpCAM的蛋白質(zhì)表達(dá)水平及DNA啟動(dòng)子序列甲基化情況，本研究又把前列腺癌中EpCAM的蛋白質(zhì)表達(dá)情況及其與臨床病理特征之間的關(guān)系分析一次。

目前關(guān)于EpCAM的研究不僅限于細(xì)胞黏附，還包括干細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移、增殖和分化[10]。關(guān)于其對(duì)細(xì)胞增殖的影響在幾種頭頸部癌癥模型中得到證實(shí)[11-13]，而且在乳腺[14]、結(jié)直腸癌以及肺癌等腫瘤中也得到驗(yàn)證[15]。近年來(lái)越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，EpCAM是一個(gè)有用的生物標(biāo)記物，用于腫瘤干細(xì)胞的鑒定與分離，或與各種腫瘤中的“干細(xì)胞”有關(guān)[16-17]。EpCAM是一種跨膜糖蛋白，在包括前列腺癌在內(nèi)的許多癌癥中高度表達(dá)[4，18]。

DNA CpG甲基化參與了基因表達(dá)及發(fā)育和穩(wěn)態(tài)過(guò)程中的調(diào)控，甲基化水平改變被認(rèn)為是人類(lèi)腫瘤發(fā)生的早期事件，可能導(dǎo)致基因表達(dá)變化，包括由于CpG島（或富含CpG）啟動(dòng)子DNA超甲基化引起的基因沉默和由于啟動(dòng)子的DNA低甲基化引起的基因激活[19]。分析數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)正常前列腺組織與前列腺癌組織中EpCAM的啟動(dòng)子序列甲基化水平有明顯差異，即正常前列腺組織EpCAM甲基化水平高于前列腺癌組織，這一結(jié)論在一定程度上闡明了前列腺癌組織內(nèi)EpCAM表達(dá)異常的可能機(jī)制。

在本研究中筆者通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)了EpCAM蛋白在正常前列腺組織、原發(fā)性前列腺癌及骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中的表達(dá)，進(jìn)一步研究EpCAM在前列腺癌轉(zhuǎn)移和進(jìn)展中的作用，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)一定程度上驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，即EpCAM在前列腺癌組織中蛋白表達(dá)量明顯高于良性前列腺組織，尤其在伴骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌組織中表達(dá)更高，一方面證實(shí)EpCAM在前列腺癌進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，即促進(jìn)前列腺癌遠(yuǎn)處骨轉(zhuǎn)移;另一方面詮釋了前列腺癌容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制。

關(guān)于前列腺癌組織EpCAM表達(dá)與臨床參數(shù)之間的關(guān)系存在相互矛盾的報(bào)道。有研究表明前列腺癌EpCAM表達(dá)與Gleason評(píng)分、根治后進(jìn)展無(wú)顯著相關(guān)性[20]，也有研究者通過(guò)組織微陣列方法證實(shí)EpCAM的過(guò)表達(dá)與高Gleason級(jí)存在顯著相關(guān)[21]。筆者研究證實(shí)EpCAM的表達(dá)水平與前列腺癌Gleason評(píng)分密切相關(guān)，這一點(diǎn)與數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)結(jié)論不一致，同時(shí)EpCAM蛋白表達(dá)水平與前列腺癌的臨床T分期密切相關(guān)，即EpCAM的高表達(dá)與高級(jí)別前列腺癌、高的臨床T分期有關(guān)，這些都是前列腺癌的不良預(yù)后因素。同時(shí)筆者研究還發(fā)現(xiàn)EpCAM蛋白在骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中表達(dá)更高，進(jìn)一步說(shuō)明EpCAM可能在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用，當(dāng)然，本研究收集的骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌標(biāo)本有限，今后筆者有必要加大樣本含量進(jìn)一步驗(yàn)證兩者之間的相關(guān)性。

最近Tayama等[22]一項(xiàng)研究證明EpCAM過(guò)表達(dá)是卵巢癌化療耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與順鉑誘導(dǎo)的低水平凋亡作用有關(guān)，在卵巢癌中受EpCAM-bcl2軸的調(diào)控，即降低EpCAM水平可下調(diào)bcl-2表達(dá)，同時(shí)又上調(diào)bax的表達(dá)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中EpCAM抗體可以針對(duì)EpCAM+抗化療的白血病亞群體，表明EpCAM是一種很有前途治療白血病的新靶點(diǎn)[23]，未來(lái)需要進(jìn)一步研究EpCAM是否能成為前列腺癌靶向治療的突破點(diǎn)。

本實(shí)驗(yàn)中生物信息學(xué)分析為筆者研究前列腺癌EpCAM蛋白的表達(dá)提供了重要基礎(chǔ)，因此更加全面的了解前列腺癌中EpCAM基因的表達(dá)情況及其可能的機(jī)制。綜上所述，EpCAM與前列腺癌的發(fā)生及進(jìn)展有密切關(guān)系，對(duì)其深入的研究可幫助筆者進(jìn)一步揭示其在前列腺癌中的功能及作用機(jī)制，從而為前列腺癌的治療提供新的思路。

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（收稿日期：2019-03-25） （本文編輯：周亞杰）