李飛鵬

我國是一個(gè)乙型肝炎大國，近期調(diào)查顯示，HBsAg陽性率在15～29歲人群中接近5%，據(jù)估計(jì)全國HBV感染者超過9 000萬,其中有2 000萬CHB患者，而肝硬化是CHB患者發(fā)生癥狀的主要時(shí)期和首要死因?？共《局委熓且倚透窝字委熤凶钪匾拇胧彩菧p少門靜脈高壓性出血、肝性腦病和原發(fā)性肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。恩替卡韋(ETV)是新近應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物，其用于失代償期乙型肝炎肝硬化的療效與經(jīng)典乙型肝炎抗病毒藥物，如阿德福韋酯(ADV)的比較尚不十分明確。為此，我院在98例失代償期乙型肝炎肝硬化患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，報(bào)道如下。

資料和方法

一、 診斷標(biāo)準(zhǔn)

失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷符合以下標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)存在HBV慢性感染史(即HBsAg陽性史≥6個(gè)月)，近期行HBV血清學(xué)檢查顯示HBV DNA陽性；(2)綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和/或組織病理學(xué)等檢查明確存在肝硬化；(3)有腹水、肝腎綜合征、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等任意一種肝硬化門靜脈高壓的相關(guān)并發(fā)癥。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)一般情況良好、病史資料完整的18～65歲患者；(3)既往未進(jìn)行核苷(酸)類似物治療；(4)治療依從性較高。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并酒精肝、脂肪肝、原發(fā)性肝癌、代謝性肝病、遺傳性肝病及肝血管性病變等其他肝臟病變；(2)存在甲型、丙型等其他肝炎病毒感染；(3)合并人類免疫缺陷病毒(HIV)或結(jié)核分支桿菌感染；(4)服用甲狀腺相關(guān)藥物，合并嚴(yán)重心腦血管疾病或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

三、 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法

本研究為隨機(jī)對照的單盲、單中心實(shí)驗(yàn)。

四、一般資料

共納入患者98例，根據(jù)患者納入研究的序號，使用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為ADV組(49例)和ETV組(49例)。ADV組患者平均年齡(43.62±6.29)歲，男性25例、女性24例，HBeAg陽性40例，Child-Pugh分級B級36例，乙型肝炎病史(8.17±2.44)年；ETV組患者平均年齡(45.03±6.72)歲，男性29例、女性20例，HBeAg陽性37例，Child-Pugh分級B級39例，乙型肝炎病史(8.33±2.28)年。兩組患者基線資料比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，與患者本人或其家屬簽署知情同意書。

五、治療方案

在給予低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食和保肝治療的基礎(chǔ)上，ADV組和ETV組患者分別應(yīng)用ADV和ETV進(jìn)行抗病毒治療：(1)ADV組給予ADV分散片(珠海聯(lián)邦制藥，國藥準(zhǔn)字H20070123，10 mg*20粒)，10 mg/d；(2)ETV組給予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥，國藥準(zhǔn)字H20052237，1.0 mg*7片)。采取多種途徑提高患者的治療依從性，所有患者的抗病毒治療最低療程為24周；在24周時(shí)評估抗病毒治療的療效，如存在原發(fā)性不應(yīng)答，換用替比夫定片(北京諾華制藥，國藥準(zhǔn)字H20070028,600 mg*14片)，600 mg/d；如存在應(yīng)答不佳，ADV組換用替比夫定片，ETV組加用替比夫定片。

六、治療監(jiān)測和隨訪

治療后監(jiān)測：每個(gè)月門診復(fù)查血常規(guī)和肝功能、腎功能、心肌酶譜等生化指標(biāo)；每3個(gè)月復(fù)查HBV DNA、乙型肝炎“兩對半”；每6個(gè)月復(fù)查肝硬度、腹部彩超和甲胎蛋白水平。記錄和督促患者的治療依從性，密切觀察相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況，當(dāng)存在明確的心肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒以及腎功能異常時(shí)立即停藥并給予相應(yīng)治療。

隨訪：療程結(jié)束前結(jié)合門診復(fù)查進(jìn)行隨訪；療程結(jié)束后采用電話、微信等形式對患者進(jìn)行隨訪。主要隨訪終點(diǎn)事件為肝細(xì)胞肝癌，次要終點(diǎn)事件為全因死亡。隨訪截止時(shí)間2017年10月31日。

七、觀察指標(biāo)與療效評價(jià)

觀察指標(biāo)：比較兩組患者治療前和治療24周后的病毒學(xué)指標(biāo)(如HBV DNA載量、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)換率)，治療48周后的肝纖維化指數(shù)、肝功能(Child-Pugh分級)和甲狀腺功能(促甲狀腺素)，2年死亡率和肝細(xì)胞肝癌發(fā)生率。纖維化指數(shù)采用肝臟瞬時(shí)彈性硬度檢查(FibroScan，法國Echosens公司)進(jìn)行測量。肝功能Child-Pugh分級主要根據(jù)肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時(shí)間5個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)，每項(xiàng)分為3個(gè)等級賦值1～3分，總分5～15分，分值越高，肝功能越差。血清膽紅素、血清白蛋白濃度及TSH使用全自動(dòng)生化分析儀(AU480，貝克曼庫爾特)及其配套試劑進(jìn)行測定。

療效評價(jià)：原發(fā)無應(yīng)答：正規(guī)抗病毒治療24周后HBV DNA較基線下降不足2 log10IU/mL。應(yīng)答不佳：正規(guī)抗病毒治療24周后HBV DNA較基線下降>2 log10IU/mL，但仍高于1 000 IU/mL。HBV DNA轉(zhuǎn)陰:血清HBV DNA載量低于檢測下限(<300 IU/mL)；HBeAg轉(zhuǎn)換:原有HBeAg陽性患者轉(zhuǎn)換為HBV e抗體(HBeAb)陽性。

八、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 兩組患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)的對比

與治療前相比，兩組患者治療24周后的HBV DNA載量均明顯降低(t=13.694，19.679；P=0.000,0.000)。與ADV組相比，ETV組治療24周后的HBV DNA載量和無應(yīng)答率較低(t=5.421,P=0.000;χ2=4.438,P=0.035)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)換率較高(χ2=10.485，6.823;P=0.001,0.009)，詳見表1。

二、 兩組患者治療前后的肝纖維化指數(shù)、肝功能和TSH的對比

與治療前相比，兩組患者治療48周后的肝纖維化指數(shù)、肝功能和TSH均明顯降低(t=5.454,10.821，P=0.000,0.000；t=3.222,7.919，P=0.002,0.000；t=3.063,6.830，P=0.003,0.000)，其中ETV組改善程度較ADV組更明顯(t=3.474,4.752,2.935，P=0.001,0.000,0.004)，詳見表2。

表1 兩組患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)的對比

表2 兩組患者治療前后的肝纖維化相關(guān)指標(biāo)和療效的對比

三、 兩組患者肝細(xì)胞肝癌和死亡的發(fā)生情況

在隨訪期間，ADV組和ETV組患者的全因死亡率分別為46.94%和30.61%(χ2=2.751;P=0.097)，Log rank檢驗(yàn)顯示，ETV組的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于ADV組(HR=0.547,P=0.042)；兩組患者的肝細(xì)胞肝癌發(fā)生率分別為14.29%和4.08%(χ2=1.958;P=0.162)，ADV組患者風(fēng)險(xiǎn)明顯高于ETV組(HR=0.263,P=0.047)，詳見圖1。

四、 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

ADV組和ETV組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.24%和6.12%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.489;P=0.494)。

討 論

核苷(酸)類藥物(nucleos(t)ide analogs, NAs)是一類可以快速、有效地干擾HBV復(fù)制的藥物，服用方便，具有較高的安全性,是目前CHB抗病毒治療的核心藥物。其抑制肝纖維化的進(jìn)展，延緩失代償?shù)陌l(fā)生和降低肝細(xì)胞肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用得到了大量研究證實(shí)[3]。

長期有效地抑制HBV復(fù)制是CHB治療的首要目標(biāo)，也是延緩肝纖維化進(jìn)展、減少失代償期并發(fā)癥出現(xiàn)及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的主要措施。病毒學(xué)應(yīng)答則是衡量藥物抗病毒治療的重要指標(biāo)，而低病毒應(yīng)答與肝硬化患者的肝細(xì)胞肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[4]。本研究顯示，與治療前相比，兩組患者治療24周后的HBV DNA載量均明顯降低；而ADV組相比，ETV組治療24周后的HBV DNA載量基本達(dá)到檢測下限而不存在無應(yīng)答，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)換率較高，提示相對于ADV，ETV的抗HBV活性較高，而耐藥性極低。與Ahn等[5]對比了ETV與其他抗病毒藥物療效的研究結(jié)果相似，該研究還指出ETV在初始治療后的病毒學(xué)突破發(fā)生率較低，并具有較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。此外，還有研究認(rèn)為ETV可以有效抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，從而為控制HBV DNA水平，促進(jìn)肝功能改善和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化打下基礎(chǔ)[6]。

圖1 兩組患者的生存曲線和肝細(xì)胞肝癌發(fā)生情況

對比兩組患者治療前后肝纖維化相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療48周后，兩組患者的肝纖維化指數(shù)和PⅢNP水平均降低明顯，而ETV組降幅和治療有效率明顯優(yōu)于ADV組。流行病學(xué)研究顯示，失代償期肝硬化的5年死亡率明顯高于代償期肝硬化(86%對18%)，門靜脈高壓性出血和肝細(xì)胞肝癌是失代償期肝硬化最常見的死因。本研究顯示，盡管兩組患者的全因死亡率和肝細(xì)胞肝癌發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.097，P=0.162)，但Log rank檢驗(yàn)顯示，ETV組的死亡風(fēng)險(xiǎn)和肝細(xì)胞肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯低于ADV組。這可能與ETV組患者的HBV低水平、肝功能改善及肝硬化進(jìn)展得到遏制有關(guān)。而肝功能失代償期并發(fā)癥和肝細(xì)胞肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的明顯降低，為提高患者生存預(yù)期提供了良好的基礎(chǔ)[7]。

乙型肝炎肝硬化患者常伴有一定程度的甲狀腺功能異常。由表2可見，兩組患者治療前的TSH水平較高，而治療后，均出現(xiàn)了顯著降低，其中ETV組的改善更明顯。肝硬化患者的多種肝酶活性和水平嚴(yán)重下降，而失代償期患者更明顯。乙型肝炎肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)較差，蛋白合成能力降低，甲狀腺素生成不足。肝臟中的5-脫碘酶是甲狀腺素T4向T3轉(zhuǎn)化的重要節(jié)點(diǎn)，5-脫碘酶活性降低可以導(dǎo)致有活性的FT3的減少[8]。