胱抑素C對(duì)失代償期肝硬化患者并發(fā)肝腎綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值

高 攀， 朱祖安

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在晚期肝病中的一種特殊的腎衰竭類型。其特征在于保留了腎小管功能和在無顯著組織學(xué)異常的情況下，由于腎動(dòng)脈的血管收縮導(dǎo)致的腎功能障礙[1]。HRS中的腎血管收縮是由于與門靜脈高壓相關(guān)的內(nèi)臟動(dòng)脈嚴(yán)重血管舒張，導(dǎo)致有效動(dòng)脈血流量和動(dòng)脈壓降低[2]。由于發(fā)生HRS時(shí)，腎臟組織本身并無器質(zhì)性病變，故又稱之為功能性腎衰竭。胱抑素C(cystatin C，CysC)又稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，本質(zhì)上是一種低分子量非糖化蛋白質(zhì)[3]。CysC在所有研究的有核細(xì)胞中以恒定速率產(chǎn)生，可以在腎小球中自由過濾，在近端小管中被重吸收并分解代謝。血清CysC的濃度主要由腎小球?yàn)V過決定，使得CysC成為腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)的內(nèi)源性標(biāo)志物之一。正因?yàn)镃ysC的產(chǎn)生相對(duì)穩(wěn)定，不受性別、年齡、活動(dòng)量、飲食、炎癥、腫瘤等病理生理因素的影響，所以被當(dāng)作腎功能受損的早期敏感性指標(biāo)[4]。由于患者并發(fā)HRS時(shí)，病情進(jìn)展較快，預(yù)后極差。因此，研究HRS的發(fā)病機(jī)制、尋找關(guān)鍵標(biāo)志物，對(duì)臨床HRS患者的早期診斷、預(yù)后判斷及對(duì)癥治療都有積極意義。本研究通過回顧性研究方法分析失代償期肝硬化患者并發(fā)HRS的生化指標(biāo)，探討CysC在失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月至2017年6月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院失代償期肝硬化患者共132例，男107例，女25例，年齡(51.55±12.98)歲。其中乙型肝炎肝硬化90例(68.2%)，丙型肝炎肝硬化3例(2.3%)，酒精性肝炎肝硬化30例(22.7%)，乙型肝炎肝硬化合并酒精性肝硬化6例(4.5%)，原因未明性肝硬化3例(2.3%)。根據(jù)患者有無并發(fā)HRS，分為HRS組和非HRS組。HRS組與非HRS組患者在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合人民衛(wèi)生出版社出版的第八版內(nèi)科學(xué)[5]。HRS的診斷符合2015年國(guó)際腹腔積液研究小組制定的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有原發(fā)性腎臟疾病或糖尿病、自身免疫性疾病、腫瘤、各種毒物引起的繼發(fā)性腎臟??；(2)合并肝臟腫瘤或其他惡性腫瘤；(3)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；(4)病歷資料不全者。

1.3方法采用回顧性研究方法，收集失代償期肝硬化患者年齡、性別、病因及血清指標(biāo)CysC、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、凝血酶原時(shí)間(PT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿酸(UA)、鉀離子(K+)、氯離子(Cl-)、鈉離子(Na+)、鈣離子(Ca2+)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，將上述指標(biāo)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以上指標(biāo)為患者診斷明確時(shí)，24 h內(nèi)收集的臨床數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間的比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)數(shù)或率表示，兩組之間比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素研究選擇先行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評(píng)價(jià)各實(shí)驗(yàn)指標(biāo)對(duì)肝硬化患者合并HRS的早期診斷價(jià)值。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1HRS組與非HRS組患者各生化指標(biāo)的比較HRS組患者CysC、Scr、AST、ALP水平明顯高于非HRS組，同時(shí)HRS組患者Na+水平明顯低于非HRS組，且兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而HRS組與非HRS組患者BUN、TBil、Alb、PT、ALT、UA、K+、Cl-、Ca2+、INR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組生化指標(biāo)的比較Tab 1 Comparison of biochemical indicators between two groups

2.2HRS組與非HRS組生化指標(biāo)行單因素Logistic回歸分析將兩組患者的CysC、Scr、BUN、TBil、Alb、PT、AST、ALT、ALP、UA、K+、Na+、Cl-、Ca2+、INR等生化指標(biāo)行單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)CysC、Scr、AST、ALP、Na+為預(yù)測(cè)HRS發(fā)生的有意義因素(P<0.05，見表2)。

表2 影響HRS的單因素Logistic分析結(jié)果Tab 2 Single factor Logistic analysis results affecting HRS

2.3HRS組與非HRS組生化指標(biāo)行多因素Logistic回歸分析將單因素Logistic回歸分析，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(CysC、Scr、AST、ALP、Na+)再行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)CysC和Scr是影響HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表3)。

表3 影響HRS的多因素Logistic分析結(jié)果Tab 3 Multi-factor Logistic analysis results affecting HRS

2.4繪制CysC、Scr、BUN預(yù)測(cè)HRS發(fā)生的ROC曲線為判斷HRS發(fā)生的情況，繪制CysC、Scr、BUN的ROC曲線(見圖1)，曲線下面積(AUC)分別為：0.731、0.640、0.575。計(jì)算CysC、Scr、BUN的最佳臨界值(見表4)。

表4 CysC、Scr、BUN的最佳臨界值Tab 4 Optimal threshold of CysC, Scr, BUN

圖1 CysC、Scr、BUN預(yù)測(cè)失代償期肝硬化并發(fā)HRS的ROC曲線Fig 1 ROC curve of CysC, Scr, BUN in prediciton of decompensated liver cirrhosis complicated with HRS

3 討論

HRS是肝硬化伴腹水、酒精性肝炎及晚期肝衰竭患者的常見并發(fā)癥之一[7],其主要特征為由于腎動(dòng)脈的血管收縮引起的腎功能損傷[2]。目前HRS的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，有研究[8]認(rèn)為，HRS發(fā)生的直接因素是腎血管的強(qiáng)力收縮，腎血流量的下降。終末期肝病患者由于體內(nèi)多種神經(jīng)體液因子、激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)及血管內(nèi)皮鈉尿肽等因素，從而導(dǎo)致腎血管收縮及腎血流量大循環(huán)和微循環(huán)障礙。而肝病患者腎功能惡化似乎是由某個(gè)未知的不能被肝臟代謝消滅的因素引起[9]。因HRS發(fā)展速度快，預(yù)后差，臨床上需密切關(guān)注。隨著對(duì)其深入地研究,藥物治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)及血液凈化治療等治療手段在一定程度上緩解了HRS的進(jìn)展，改善患者預(yù)后，但總體治療效果有限，當(dāng)前唯一能徹底治愈HRS的方法是肝移植，但因?yàn)橐浦操M(fèi)用昂貴，肝源不足，且移植遠(yuǎn)期效果不佳，并不能作為臨床上常規(guī)的治療手段。因此，臨床上早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者腎功能異常，預(yù)防HRS的發(fā)生，具有十分重要的意義。

本研究探討了各生化指標(biāo)對(duì)失代償期肝硬化患者并發(fā)HRS的預(yù)測(cè)價(jià)值，多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，CysC和Scr是影響HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CysC是一種內(nèi)源性的13.3 kD蛋白質(zhì)，由管家基因CST 3基因以恒定速率產(chǎn)生。CysC被腎小球過濾，在腎小管被近端小管的上皮細(xì)胞重吸收并進(jìn)一步分解代謝，且腎小管不分泌該物質(zhì)[10]。由此，血液中CysC的濃度主要由腎小球?yàn)V過率來決定。SIMONSEN等[11]通過鉻乙二胺四乙酸(EDTA)清除測(cè)定評(píng)估106例患者的GFR，結(jié)果顯示，血清CysC濃度的倒數(shù)與GFR具有線性關(guān)系。而Scr作為臨床上常用的評(píng)價(jià)腎功能的生化指標(biāo)，對(duì)疾病預(yù)后有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床中常根據(jù)Scr水平的方程來估算GFR。

本研究對(duì)CysC、Scr、BUN 3個(gè)腎功能指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，進(jìn)而比較各指標(biāo)的診斷效能，曲線下面積(AUC)分別為0.731、0.640、0.575。敏感度分別為：64.3%、54.8%、50.0%。顯示CysC的AUC值及敏感性高于Scr、BUN，表明血清CysC對(duì)失代償期肝硬化患者并發(fā)CysC的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值比Scr、BUN更好。由此看出，雖然Scr是評(píng)估腎功能常用的生化指標(biāo)，但Scr水平受患者年齡、性別、肌肉容積等因素的影響，當(dāng)GFR下降50%時(shí)，Scr水平才開始升高，且在臨床中內(nèi)生Scr清除率測(cè)定還受患者留尿依從性，尿Scr準(zhǔn)確性的影響[12]。除此之外，肝硬化患者常出現(xiàn)低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)不良、大量腹水、腎小管Scr分泌量增加等情況，上述因素均可影響其反映腎功能的敏感性。而BUN雖然作為評(píng)價(jià)腎功能的常用指標(biāo)，但敏感性較差，當(dāng)GFR下降至原來的40%之前，BUN的水平會(huì)緩慢升高，且腎小管對(duì)BUN有被動(dòng)重吸收的作用[13]。CHRISTENSSON等[14]研究125例腎功能穩(wěn)定的腎移植患者，根據(jù)血清Scr和CysC的倒數(shù)與碘海醇清除率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定的腎移植接受者中，血清CysC與碘海醇清除率的相關(guān)性(r=0.89或79%協(xié)方差)比Scr與碘海醇清除率的相關(guān)性(r=0.81或66%協(xié)方差)更好，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。而目前，大量研究[15-17]證明，CysC在膿毒血癥、糖尿病腎病、妊娠期高血壓等疾病所致的早期腎功能損傷都具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，本研究證明了CysC和Scr是影響HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血清CysC對(duì)失代償期肝硬化患者并發(fā)HRS的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值比Scr、BUN更好。血清CysC為臨床上早期發(fā)現(xiàn)HRS，預(yù)防疾病發(fā)展，及時(shí)調(diào)整治療方案，緩解癥狀，改善預(yù)后，降低死亡率提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。