宋 鐳， 姜 政

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是一類強(qiáng)力的胃酸抑制劑，它通過抑制H+/K+-ATP酶，從而達(dá)到抑制胃酸分泌的治療效果[1]。自第一個(gè)PPIs奧美拉唑于1987年上市以來，PPIs因其高效、快速的抑酸作用，以及相對(duì)較少的不良反應(yīng)，在20余年的時(shí)間里迅速得到推廣，被廣泛應(yīng)用于胃食管反流病、消化性潰瘍等酸相關(guān)性疾病的治療，并大量應(yīng)用于使用激素、非甾體類抗炎藥等藥物的輔助治療。但是，隨著PPIs使用的增多，醫(yī)學(xué)界逐漸開始重視PPIs的不良反應(yīng)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品質(zhì)量管理局(EMA)、中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)等曾多次發(fā)出警告，告誡公眾警惕PPIs使用過程中可能產(chǎn)生的低鎂血癥、骨質(zhì)疏松與骨折、感染等風(fēng)險(xiǎn)。目前文獻(xiàn)主要報(bào)道的不良反應(yīng)包括營養(yǎng)素吸收障礙、電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松癥和骨折、慢性腎臟病、感染、胃腸道腫瘤、阿爾茲海默癥及貧血等[2-9]。其中，有部分研究報(bào)道了PPIs對(duì)鐵及維生素B12吸收的影響。本文將對(duì)PPIs與鐵及維生素B12吸收的關(guān)系作一概述。

1 PPIs與鐵和維生素B12的吸收與缺乏

1.1PPIs與鐵吸收與缺乏

1.1.1 鐵的吸收：食物中的鐵主要以血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式存在[10]。血紅素鐵主要存在于動(dòng)物類食物中，其可以直接被腸黏膜上皮細(xì)胞吸收，而不受胃酸的影響[1]；非血紅素鐵主要存在于植物類食物中，主要以Fe(OH)3絡(luò)合物的形式存在，而胃酸可以通過將三價(jià)鐵轉(zhuǎn)化為更好吸收的二價(jià)鐵的形式來促進(jìn)非血紅素鐵的吸收；同時(shí)，胃酸還能促進(jìn)二價(jià)鐵與維生素C、糖和胺形成復(fù)合物，從而提高鐵的吸收[2]。有研究表明，當(dāng)體內(nèi)胃酸的pH值>2時(shí)，非血紅素鐵的吸收將會(huì)受到影響，而血紅素鐵的吸收不受胃酸的影響[11]。

1.1.2 PPIs致鐵缺乏：關(guān)于PPIs引起的鐵缺乏及缺鐵性貧血，國內(nèi)外均有一些個(gè)案報(bào)道[10,12-16]。IMAI等[16]報(bào)道了1例反流性食管炎患者在使用奧美拉唑25年后出現(xiàn)缺鐵性貧血，其血紅蛋白為9.9 g/dl，紅細(xì)胞比容為32.5%，平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)為72.1 fl，提示小細(xì)胞低色素性貧血；其血清鐵為21 μg/dl，總鐵結(jié)合力為518 μg/dl；鐵蛋白為8.7 ng/ml，提示鐵缺乏。在停用奧美拉唑及補(bǔ)充鐵劑治療后，患者的貧血曾得到改善，但再次開始使用奧美拉唑后，患者再次出現(xiàn)缺鐵性貧血。徐星新等[13]也報(bào)道過1例19歲的男性患者，因多次手術(shù)后為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍而開始給予口服泮托拉唑腸溶膠囊(20 mg，bid)，在使用該藥物的第2天查血常規(guī)示：血紅蛋白為112 g/L，紅細(xì)胞比容為33.5%；在使用該藥物1周后，患者查血常規(guī)示：血紅蛋白為78 g/L，紅細(xì)胞比容為23.7%，提示小細(xì)胞低色素性貧血，經(jīng)停用泮托拉唑及補(bǔ)充鐵劑治療后，患者復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白等指標(biāo)恢復(fù)正常。

目前關(guān)于PPIs與鐵缺乏及缺鐵性貧血的臨床試驗(yàn)的結(jié)果不一，部分結(jié)果提示PPIs的應(yīng)用與鐵缺乏及缺鐵性貧血無明顯聯(lián)系。QORRAJ-BYTYQI等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究。他們選取了200例使用PPIs的患者作為暴露組，選取50例未使用任何PPIs的患者作為對(duì)照組，在試驗(yàn)開始時(shí)及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)分別測定這些受試者體內(nèi)的血清鐵、血清鐵蛋白水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露組與對(duì)照組的患者中，新發(fā)的鐵缺乏患者比例差異并無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，他們還根據(jù)暴露組的患者所使用的PPIs的不同(分別使用奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑及蘭索拉唑)，將暴露組分為4個(gè)亞組，將這些亞組分別與對(duì)照組比較，得出的結(jié)論仍相同，提示PPIs的使用與鐵缺乏無統(tǒng)計(jì)學(xué)層面的顯著聯(lián)系。STEWART等[18]曾對(duì)長期應(yīng)用奧美拉唑(0.7～12.5年)的89例卓艾綜合征(Zollinger-Ellison Syndrome，ZES)患者進(jìn)行追蹤發(fā)現(xiàn)，與使用H2受體阻滯劑患者及未使用任何抑酸劑的患者相比，長期使用此種PPIs的患者的血清鐵含量、紅細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞體積等指標(biāo)未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降，提示應(yīng)用奧美拉唑不會(huì)造成鐵缺乏及缺鐵性貧血。

與之相反，也有一些研究結(jié)果提示PPIs與鐵缺乏存在關(guān)聯(lián)。SARZYNSKI等[19]對(duì)98例長期應(yīng)用PPIs(1年以上)的患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，長期應(yīng)用PPIs的患者的血紅素、紅細(xì)胞壓積及平均紅細(xì)胞體積均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PPIs的應(yīng)用可引起缺鐵性貧血。HUTCHINSON等[20]選出了15例患有遺傳性血色素沉著癥(hereditary haemochromatosis，HH)的患者，其中7例因同時(shí)患有反流性食管炎或巴雷特食管(Barrett’s oesophagus)正在接受平均時(shí)間為3.8年的不同劑量的奧美拉唑或蘭索拉唑治療，將他們作為病例組，而余下8例未接受任何PPIs治療的患者作為對(duì)照組，讓他們進(jìn)食相同含量(14.5 mg)的非血清鐵的食物，然后研究受試者體內(nèi)血清鐵的增長情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療組食用含鐵食物后血清鐵的增長明顯低于對(duì)照組，提示PPIs的使用影響鐵的吸收。LAM等[21]曾進(jìn)行過一項(xiàng)大樣本的病例對(duì)照研究，收集了77 046例新診斷的鐵缺乏患者的數(shù)據(jù)，并隨機(jī)選取了389 314例無鐵缺乏者作為對(duì)照組，研究病例組與對(duì)照組的患者長期使用抑酸劑的比例，在病例組中，有2 343例患者長期(2年以上)使用PPIs，其占病例組的3.0%；而在對(duì)照組中有3 354例患者長期使用PPIs，占對(duì)照組的0.9%，表明PPIs的使用與鐵缺乏有關(guān)，且這一關(guān)聯(lián)隨著患者PPIs使用時(shí)間延長、劑量增大而增強(qiáng)，在患者停用PPIs后減弱。

1.2PPI與維生素B12的吸收

1.2.1 維生素B12的吸收：維生素B12是一種水溶性維生素，主要存在于動(dòng)物源性食品中，通常以蛋白結(jié)合態(tài)形式存在。它能夠促進(jìn)紅細(xì)胞的成熟、參與DNA的合成，還能夠維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。維生素B12的嚴(yán)重缺乏可能會(huì)導(dǎo)致惡性貧血。經(jīng)口攝入的維生素B12在胃酸的幫助下與結(jié)合的蛋白質(zhì)分離，并與壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，形成維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物，在胰酶的作用下最終在小腸被吸收[22-23]?？梢姡杆崾蔷S生素B12在人體內(nèi)吸收的重要因素。

1.2.2 PPIs致維生素B12缺乏：關(guān)于PPIs的使用是否可能造成維生素B12的缺乏，學(xué)術(shù)界同樣存在爭議。LAM等[24]在美國加利福尼亞州的一個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中篩選出了25 956例維生素B12缺乏的患者作為病例組，并選出184 199例不存在維生素B12缺乏者作為對(duì)照組，進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性的病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在病例組中，有1 087例(4.2%)長期(2年以上)服用H2受體阻滯劑，3 120例(12.0%)長期服用PPIs；而在對(duì)照組中，分別為5 897例(3.2%)和13 210例(7.2%)，表明無論是長期服用PPIs還是H2受體激動(dòng)劑都與維生素B12缺乏有顯著聯(lián)系。而QORRAJ-BYTYQI等[17]在他們的前瞻性隊(duì)列研究中比較了200例使用PPIs的暴露組患者與50例未使用PPIs的非暴露組患者在為期12個(gè)月的試驗(yàn)前后的血清維生素B12及同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的水平，發(fā)現(xiàn)暴露組與非暴露組中新發(fā)的維生素B12缺乏的患者的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示長期服用PPIs與維生素B12缺乏無顯著相關(guān)性。

目前，關(guān)于PPIs致維生素B12缺乏的研究，多針對(duì)一些特定的人群。MITCHELL等[26]曾在加拿大一家醫(yī)院內(nèi)長期隨訪了1 054例>65歲的老年人使用抑酸劑與維生素B12替代治療的關(guān)系，得出長期使用PPIs與體內(nèi)維生素B12缺乏有關(guān)的結(jié)論，并特別強(qiáng)調(diào)了在針對(duì)老年人的長期抑酸劑使用方面應(yīng)尤其謹(jǐn)慎。VALUCK等[26]也曾經(jīng)進(jìn)行過一個(gè)針對(duì)老年人的病例對(duì)照研究，他們從當(dāng)?shù)氐睦夏暾兆o(hù)中心中篩選出了53例存在維生素B12缺乏的年齡>65歲的老年人作為病例組，并以4∶1的比例隨機(jī)選出了212名不存在維生素B12缺乏的同樣年齡限制的老年人作為對(duì)照組，研究他們既往使用PPIs/H2受體拮抗劑的情況，結(jié)果表明，PPIs/H2受體拮抗劑的既往使用(既往使用過，但研究開始時(shí)已未使用)及目前的短期使用(目前正在使用，且使用持續(xù)時(shí)間<12個(gè)月)與維生素B12的缺乏并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系；而上述抑酸藥的長期使用(正在使用，且使用持續(xù)時(shí)間>12個(gè)月)與維生素B12的缺乏具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。但該試驗(yàn)未將使用PPIs及H2受體拮抗劑的患者分為亞組分別進(jìn)行研究。COTTER等[27]以相似的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在愛爾蘭一家醫(yī)院篩選出59例維生素B12缺乏的老年人為對(duì)照組，218例為對(duì)照組，回顧他們使用PPIs的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素B12缺乏與PPIs的使用不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系。DEN ELZEN等[28]開展了一項(xiàng)橫斷面研究，選出了206例長期(>3年)口服PPIs的老年人(>65歲)作為病例組，這些人的伴侶或室友均未長期服用PPIs，將他們作為對(duì)照組，分別測量病例組和對(duì)照組的血清維生素B12、同型半胱氨酸，及平均紅細(xì)胞體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)206例患者與他們的伴侶/室友的維生素B12水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TERMANINI等[29]在ZES患者中選出111例長期使用(平均4.5年)奧美拉唑的患者，研究他們體內(nèi)血清中維生素B12及葉酸的水平，結(jié)果表明,奧美拉唑的使用與維生素B12的缺乏有顯著聯(lián)系，且這種聯(lián)系與奧美拉唑的使用時(shí)間呈正相關(guān)。關(guān)于抑酸藥物是否導(dǎo)致維生素B12缺乏研究的不同結(jié)果，可能與這些研究分別針對(duì)特定的人群(如老年人、ZES患者)有關(guān)，而這些人群本來就存在其他導(dǎo)致維生素B12缺乏的高危因素[23]。

HIRSCHOWITZ等[30]認(rèn)為,單純對(duì)血清維生素B12的檢測可能掩蓋某些血清維生素B12正常，但實(shí)際已存在維生素B12缺乏的結(jié)果。為了避免這種情況結(jié)果的發(fā)生，在測量血清維生素B12時(shí)，應(yīng)同時(shí)測量血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)及甲基丙二酸(Methylmalonic acid，MMA)。他們選取了61例因胃酸過度分泌而長期接受蘭索拉唑治療(17.3±3 m)的患者，追蹤他們持續(xù)使用蘭索拉唑后的血清維生素B12水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在全部61例受試者中，有6例患者的血清維生素B12水平降低；進(jìn)一步測量了仍在接受試驗(yàn)且血清維生素B12水平正常的41例患者的血清Hcy及MMA水平，發(fā)現(xiàn)其中的13例存在血清Hcy和(或)MMA水平升高，提示這些受試者體內(nèi)已出現(xiàn)維生素B12缺乏。但當(dāng)他們進(jìn)一步將受試者中存在維生素B12缺乏的患者與不存在維生素B12缺乏的患者分為兩個(gè)亞組，分析他們胃液的pH值等數(shù)據(jù)后得出結(jié)論：PPIs造成的胃酸抑制不足以造成人體內(nèi)維生素B12缺乏。

2 PPIs致鐵和維生素B12缺乏的機(jī)理

目前PPIs致鐵和維生素B12缺乏的機(jī)制還不明確。根據(jù)目前的研究，可能存在以下機(jī)理：(1)非血紅素鐵及維生素B12的吸收都需要通過胃酸的幫助來完成：三價(jià)非血紅素鐵需要依靠胃酸來幫助轉(zhuǎn)化為二價(jià)鐵，從而被腸黏膜吸收；而胃酸可以通過將三價(jià)鐵轉(zhuǎn)化為更好吸收的二價(jià)鐵的形式來促進(jìn)非血紅素鐵的吸收；而以蛋白結(jié)合態(tài)形式存在的維生素B12需要在胃酸的幫助下才能與結(jié)合的蛋白質(zhì)分離，繼續(xù)進(jìn)一步的吸收過程。而PPIs通過抑制H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌，進(jìn)而直接影響鐵及維生素B12的吸收[1, 16]。(2)PPIs通過抑制胃酸分泌而降低胃內(nèi)pH值，影響維生素C的吸收，降低其生物利用度，一方面使得胃內(nèi)亞硝酸鹽濃度升高，鐵的吸收及補(bǔ)充受到影響；另一方面直接影響三價(jià)鐵的還原，從而影響鐵的吸收[7]。

3 應(yīng)對(duì)策略

鑒于目前針對(duì)PPIs引起的鐵及維生素B12缺乏的相關(guān)研究較少，且該藥物導(dǎo)致上述兩種營養(yǎng)素缺乏的機(jī)制不明確，因此，在現(xiàn)階段應(yīng)對(duì)該問題的措施如下：(1)注意監(jiān)測：對(duì)于那些需要長期應(yīng)用PPIs的患者，特別是老年人等高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)、血清鐵生化及血清維生素B12等指標(biāo)的定期監(jiān)測。若發(fā)現(xiàn)上述兩種營養(yǎng)素缺乏的證據(jù)，應(yīng)及時(shí)開始補(bǔ)充治療，并重新評(píng)估PPIs的用藥方案，必要時(shí)暫停PPIs治療。(2)合理用藥：目前多數(shù)針對(duì)PPIs引起鐵及維生素B12缺乏的文獻(xiàn)都表明，PPIs引起的上述兩種營養(yǎng)素缺乏主要見于長期用藥的患者，因此，在為患者制定用藥方案的過程中，應(yīng)嚴(yán)格把握長期用藥的適應(yīng)證，盡量減少長期、大劑量用藥。

綜上所述，關(guān)于PPIs造成的鐵及維生素B12缺乏的研究結(jié)論不一，且常常選取一些特定的人群作為試驗(yàn)對(duì)象。VAEZI等[31]在一篇關(guān)于PPIs不良反應(yīng)的綜述中指出：目前有關(guān)PPIs使用的副作用的研究類型主要是觀察性研究，這類研究常常會(huì)放大藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，造成不合理的藥物停用。他們根據(jù)希爾因果關(guān)系準(zhǔn)則，從關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、一致性、特異性、時(shí)間性、合理性等方面對(duì)一些關(guān)于PPIs不良反應(yīng)的研究進(jìn)行了評(píng)價(jià)，最后得出結(jié)論：多數(shù)關(guān)于PPIs不良反應(yīng)的研究都只表明了PPIs的使用與這些不良反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，但不能證明它們之間存在因果關(guān)系。因此，在未來的研究中，應(yīng)更加注意試驗(yàn)設(shè)計(jì)，覆蓋更廣泛的人群，盡可能地排除干擾因素；此外，應(yīng)更多地針對(duì)PPIs造成的不良后果的形成機(jī)制進(jìn)行研究。在臨床用藥過程中，我們應(yīng)警惕PPIs可能造成的鐵缺乏、維生素B12缺乏等不良反應(yīng)，合理制定PPIs的使用劑量及療程，在針對(duì)老年人等高風(fēng)險(xiǎn)人群的用藥時(shí)應(yīng)尤其謹(jǐn)慎，注意監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)；但也不應(yīng)因PPIs可能造成的不良后果而停止對(duì)它的合理使用，而應(yīng)更好地平衡PPIs所產(chǎn)生的效益與可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于那些有長期使用PPIs史的患者，仍應(yīng)在把握好使用劑量的前提下持續(xù)使用[32]。