劉龍奇，趙元立，蘇亦兵，王昊，葉迅，陳曉霖，馬力，王科大

心房黏液瘤是最常見的原發(fā)性心臟腫瘤[1]，黏液瘤通常單發(fā)，目前所報道的多發(fā)黏液瘤病例極少，臨床表現(xiàn)為栓塞和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累病例可達26%[2-6]，而其中最主要表現(xiàn)為缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起腦栓塞的報道很多，但黏液瘤切除術后導致延遲動脈瘤形成則比較罕見。顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤是心房黏液瘤的遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，目前為止，對于黏液瘤性動脈瘤的認識大多來自個案報道或回顧性研究，但關于其確切的發(fā)病機制及自然病史仍不清楚。在目前所有報道的病例中，顱內(nèi)動脈瘤既可保持穩(wěn)定、不變[8-12]，也可呈漸進性增大擴張以及新發(fā)動脈瘤[8，13-14]，所報道的心房黏液瘤從手術切除到確診顱內(nèi)動脈瘤潛伏期的長短也有較大差異。顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤可能在黏液瘤手術之前即被確診，亦可能在術后多年后才被發(fā)現(xiàn)[8，14-16]，更多學者認為顱內(nèi)動脈瘤的形成是發(fā)生在心房黏液瘤切除術之后[16-18]。雖然手術切除心臟原發(fā)病灶可以有效預防早期神經(jīng)系統(tǒng)栓塞癥狀，但是并不能完全避免顱內(nèi)動脈瘤形成等遲發(fā)并發(fā)癥[13，19]，對于心房黏液瘤所致顱內(nèi)動脈瘤的治療也沒有明確有效的治療方案及標準。就目前所報道數(shù)據(jù)，心房黏液瘤患者中顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率遠高于普通人群。但黏液瘤性動脈瘤的確切發(fā)病率并不明確，亦缺乏相關回顧性研究報道[20]。因此，本項研究旨在探究顱內(nèi)動脈瘤在具有明確心房黏液瘤病史人群中的發(fā)病情況。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選擇2002年1月-2009年12月在北京安貞醫(yī)院因左心房黏液瘤行手術切除腫瘤，并經(jīng)術后病理證實診斷的患者。入組標準：①經(jīng)病理學診斷為黏液瘤患者；②黏液瘤位于左心房；③無起搏器和鋼板、螺絲釘置入等，可接受磁共振成像檢查；④向患者告知疾病相關情況，征得同意者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 對納入患者的性別、年齡、病理學診斷結果、術后時間、神經(jīng)系統(tǒng)功能等臨床資料進行收集整理。

1.2.2 隨訪 電話隨訪，要求納入患者到北京天壇醫(yī)院行全腦數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）檢查，或于其當?shù)蒯t(yī)院行以上影像學檢查后反饋其檢查結果，篩查黏液瘤性顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病情況。

1.2.3 質量控制方法 ①黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤定義為具有明確黏液瘤病史，并經(jīng)神經(jīng)影像學檢查確診為顱內(nèi)動脈瘤的患者。②影像學檢查采取統(tǒng)一標準，并在影像學診斷的基礎上請一名腦血管病專業(yè)的具有10年以上資歷的神經(jīng)外科醫(yī)師驗證診斷。③本課題將嚴格根據(jù)以上定義，對具有明確黏液瘤病史的患者進行隨訪觀察。

1.3 結果處理 黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤的發(fā)病率為經(jīng)影像學檢查診斷為顱內(nèi)動脈瘤，并經(jīng)高年資神經(jīng)外科醫(yī)師驗證診斷的病例數(shù)除以所有同意并行影像學檢查的病例數(shù)。

2 結果

83例患者中，男26例，女57例，年齡9～72歲，平均48歲。通過電話隨訪，獲取患者性別、年齡、病理學診斷結果、術后時間、神經(jīng)系統(tǒng)功能等資料，其中48例（58%）完整獲取其術后病歷資料。48例患者中有3例（6%）死亡，其中1例死因是術后3年顱內(nèi)動脈瘤破裂導致腦出血。32例患者拒絕接受影像學檢查，在接受影像學檢查的13例患者中，10例為女性，平均年齡42歲，2例診斷為顱內(nèi)動脈瘤。

患者1，16歲，女性，13歲因左心房黏液瘤行手術切除原發(fā)病灶并病理證實診斷，于北京天壇醫(yī)院行DSA診斷為顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤，可見雙側大腦前動脈、左側大腦中動脈、左側大腦后動脈遠端多發(fā)梭形異常血管充盈，右側大腦中動脈遠端分支可見多發(fā)梭形異常血管充盈，左側大腦后動脈遠端分支可見梭形異常血管充盈（圖1）。主訴發(fā)作性頭暈伴肢體活動障礙。

患者2，45歲，女性，35歲因左心房黏液瘤行手術切除原發(fā)病灶并病理證實診斷，于外院行CTA診斷為顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤，基底動脈遠端及兩側大腦后動脈近端動脈瘤，左側大腦后動脈動脈瘤，左側大腦中動脈分支處動脈瘤（圖2）。無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。

3 討論

心房黏液瘤是最常見的原發(fā)性心臟腫瘤[1]，根據(jù)尸檢結果，預測其人群發(fā)病率為0.0017%～0.19%[21]，國外資料顯示75%位于左心房，20%位于右心房，5%位于其他部位。兒童到老年人均可發(fā)病[2-3，22]，好發(fā)年齡為30～50歲，女性多見[3-5，23]。黏液瘤通常單發(fā)，目前所報道的多發(fā)黏液瘤病例極少。臨床表現(xiàn)為栓塞和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，心臟和全身一般癥狀不明顯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累病例可達26%[2-6]，而其中最主要表現(xiàn)為缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起腦栓塞的報道很多，但黏液瘤切除術后導致延遲動脈瘤形成則比較罕見。

心房黏液瘤遠期并發(fā)癥包括顱內(nèi)動脈瘤形成、腦內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)占位[6-7]。在合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的心房黏液瘤患者中，約17%的病例出現(xiàn)腦出血[6]，其可能原因為顱內(nèi)動脈瘤破裂。Claudia St?llberger等[24]建議對此類病例應盡早手術切除心房黏液瘤，恢復心臟功能，避免腫瘤發(fā)生惡變，減少腫瘤栓子脫落堵塞房室瓣開口或遠處播散栓塞，并利用影像學手段對其顱內(nèi)動脈瘤進行隨訪觀察。

本文旨在研究在具有明確心房黏液瘤病史的人群中顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病率，最終接受影像學檢查的13例患者均無認知功能障礙，其中2例患者經(jīng)DSA或CTA確診顱內(nèi)動脈瘤，1例患者在心房黏液瘤切除術后3年因顱內(nèi)動脈瘤破裂出血導致死亡，黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤發(fā)病率為21%（3/14）。

左房黏液瘤引起腦栓塞的報道很多。但黏液瘤切除術后導致延遲動脈瘤形成則比較罕見。

自1894年Marchand首次報道左心房黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤以來，國際上發(fā)表了數(shù)篇關于此類病例的個案報道[8-9，12-15，17，20，25-29]，以及回顧性研究[3-4，6-8，24-25]。目前對于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤尚缺乏標準統(tǒng)一的治療方案，雖然切除心臟原發(fā)病灶可以有效避免心臟癥狀及體循環(huán)栓塞風險，但是對于顱內(nèi)動脈瘤的形成并無明顯效果。

目前所報道的黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤的發(fā)病率仍存在很大爭議。Vivien H Lee等[7]回顧性分析了74例具有明確心房黏液瘤病史的患者，發(fā)現(xiàn)其中9例具有神經(jīng)功能缺損癥狀，其中1例顱內(nèi)動脈瘤破裂出血，發(fā)病率為11%（1/9）。Elif Ekinci等[6]回顧了113例具有神經(jīng)功能缺損癥狀的患者，其中6例來自作者所在中心，107例為查閱文獻所得，發(fā)現(xiàn)11例顱內(nèi)動脈瘤患者，發(fā)病率為10%（11/113）。Seung-Jae Lee等[4]報道在具有明確黏液瘤病史的人群中顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率為2%（1/59），而在同時具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞癥狀和左心房黏液瘤的人群中，發(fā)病率為8%（1/13）。Laurent Pinede等[3]在29例因心房黏液瘤接受治療且合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中發(fā)現(xiàn)3例（10%）顱內(nèi)動脈瘤。Egl? Tamulevi?iūt?等[8]在回顧分析、對比一個涵蓋2246例顱內(nèi)動脈瘤患者的數(shù)據(jù)庫和一個涵蓋40例左心房黏液瘤患者數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)，有1例患者同時存在于兩個數(shù)據(jù)庫中。

圖1 患者1數(shù)字減影血管造影檢查結果

圖2 患者2計算機斷層掃描血管成像檢查結果

本研究黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤發(fā)病率較之前文獻所報道高，可能原因為本研究應用現(xiàn)代影像學技術檢查經(jīng)病理證實為左心房黏液瘤的患者中顱內(nèi)動脈瘤的陽性率，而之前所發(fā)表的回顧性研究文獻中診斷顱內(nèi)動脈瘤缺乏影像學證據(jù)，這就使得一部分無明顯神經(jīng)功能缺損的未破裂顱內(nèi)動脈瘤被漏診。另外，本文所選取的樣本均為左心房黏液瘤患者，更易引起栓塞癥狀和顱內(nèi)動脈瘤形成[6]。

就目前研究所知，黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤較普通人群中顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率高。Monique Hm Vlak等[30]報道普通人群中未破裂顱內(nèi)動脈瘤患病率為3%。有文獻報道在＞30歲人群中，顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率為4%～6%[31]。Tae Yeon Jeon等[32]、Toru Horikoshi等[33]和Monique Hm Vlak等[30]分別報道顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率為5%、3%、2%，而在前瞻性和回顧性血管造影檢查的研究中發(fā)病率分別為6%和4%[34]。顯而易見，未破裂的黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤發(fā)病率高于普通人群中未破裂顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率。

黏液瘤性顱內(nèi)動脈瘤通常多發(fā)，紡錘形，多位于顱內(nèi)3～4級動脈分支遠端[8，25]。本研究中2例診斷為顱內(nèi)動脈瘤患者，一例完全符合之前文獻所總結的特征，另一例顱內(nèi)動脈瘤雖為多發(fā)，但其中直徑較大動脈瘤位于中動脈分叉處且為囊狀，另一動脈瘤位于基底動脈遠端，且形狀不規(guī)則，目前已發(fā)表的文獻中雖有類似報道，但并不常見[8，14，25]。Mehmet Birhan Yilmaz等[14]報道了1例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤位于大腦中動脈近端。Qifu Li等[9]報道1例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤患者，其顱內(nèi)動脈近端、遠端均受累。Vivien H Lee等[7]報道了1例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤位于左頸內(nèi)動脈段，直徑3 mm，囊狀。

關于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤與腦梗死的相關性已有報道[8]，在本研究中，1例患者因心房黏液瘤切除術后3年顱內(nèi)動脈瘤破裂致出血而死亡。雖然黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤可長時間保持穩(wěn)定不變[3，12，20，28]，但也有報道其可能持續(xù)增長[7-8，13，25，29]，甚至破裂出血[8，14，17]。

病理學研究認為，心房黏液瘤大體組織標本為質軟松脆，灰白色，果凍或凝膠樣，腫瘤組織表面凹凸不平。Paul F. J. New等[35]詳盡描述了其病理學特征，灰白色黏液瘤組織將顱內(nèi)微小動脈完全填塞，血管壁受損嚴重；瘤栓還能以附著在顱內(nèi)較粗大血管的形式，侵蝕穿透血管壁內(nèi)膜彈性層，表現(xiàn)為向外囊性擴張，向腔內(nèi)呈向心性狹窄；其組織來源可能為內(nèi)皮細胞、心內(nèi)膜肌型細胞、胚胎性或多潛能間葉組織。Ernesto E. Salcedo等[36]和Hikaru Oyama等[19]通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)黏液瘤組織波形蛋白和S-100的染色陽性率高，更支持其來源于一類具有多種分化潛能的間葉細胞。

目前對于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤的形成機制仍存在爭議。一種學說認為左心房黏液瘤在血流沖擊作用下腫瘤細胞栓子脫落，并隨血液經(jīng)體循環(huán)進入顱內(nèi)血管，由于顱內(nèi)動脈遠端末梢管腔直徑小，造成瘤栓附著在局部微小動脈壁上，導致血管內(nèi)皮損傷、瘢痕形成，繼而引起顱內(nèi)動脈瘤形成。腫瘤組織主要穿透內(nèi)彈性層，肌層受累最嚴重，某些血管階段整個基層被腫瘤組織破壞、替代，這樣可使得其在造影時不僅像真的動脈瘤一樣呈瘤樣擴張，還有造影劑明顯滯留的表現(xiàn)。種植在顱內(nèi)血管內(nèi)壁的腫瘤細胞有不同的生物學行為，不同的生長速度、方式，既可處于生長休眠狀態(tài)也可細胞壞死，這些可以解釋遲發(fā)性病變以及多樣的動脈瘤形態(tài)。這種概括和假設可以用來解釋目前看到的各種臨床表現(xiàn)和影像學變化，但仍然缺乏足夠的證據(jù)。

本研究不足之處在于入組病例數(shù)較少，仍需進一步大規(guī)?；仡櫺匝芯窟M行驗證。本文結果顯示顱內(nèi)動脈瘤在具有明確左心房黏液瘤病史人群中的發(fā)病率為21%，在此特定人群中，顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率較普通人群高。本文建議，對于心房黏液瘤特別是左心房黏液瘤患者，不僅應該將頭顱計算機斷層掃描作為常規(guī)檢查項目，更應考慮應用MRA、CTA或DSA等影像學手段篩查顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病情況。反之，對于顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤，特別是動脈瘤形狀為紡錘形，位于顱內(nèi)3～4級動脈分叉遠端，應行心臟彩色超聲以排除心臟黏液瘤。由于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤的自然史尚不清楚，國內(nèi)外對此尚無統(tǒng)一的治療方案。本文中兩例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤患者不具備手術指征，采取保守治療，定期復查心臟超聲及腦血管造影。