何惟薇，倪春雅，畢海霞，楊 凱，徐慧青，朱海泳，陳 潔，白妍雙，吳文育

臨床資料

患者，男，31歲。全身反復(fù)出現(xiàn)皮損8年余，伴肢端麻木感，于2016年1月入院。8年前（2008年11月26日），無明顯誘因患者全身出現(xiàn)散在數(shù)十片大小不等紅斑，按“環(huán)狀紅斑”予白芍總苷膠囊0.6 g每日3次口服，治療3周皮損無變化。2個月后，雙手第4、5指出現(xiàn)對稱性麻木，肌電圖檢查示：尺神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，擬診為肘管綜合征，未予治療。3個月后，皮損組織病理提示脂膜炎，口服醋酸潑尼松片40 mg每早頓服，2周后所有紅斑均消退，手指麻木略改善，醋酸潑尼松片每10天減5 mg，共用藥3個月停藥。9個月后，再次出現(xiàn)進(jìn)行性雙足麻木、伴低熱（37.3～37.8℃）。14個月后，肌電圖示：獲得性多灶性感覺運動神經(jīng)病，脫髓鞘為主，診斷為Lewissumner綜合征，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療1周（具體劑量不詳），隨后口服醋酸潑尼松片40 mg每早頓服，神經(jīng)癥狀逐漸改善，約每2周減2.5～5 mg，至半年左右停藥。4年前，全身再次出現(xiàn)散在紅斑，自行外涂含糖皮質(zhì)激素軟膏，紅斑2周左右可消退，但不斷有新發(fā)皮損。3年零5個月前，左上腹壁出現(xiàn)一直徑2 cm左右的結(jié)節(jié)，輕壓痛，隨后左小腿屈側(cè)出現(xiàn)類似結(jié)節(jié)，伴左踝關(guān)節(jié)腫脹，之后6個月，結(jié)節(jié)自行消退。2年前，肢端感覺障礙加重，雙小腿出現(xiàn)彌漫性腫脹，右肘活動受限。4個月前，雙上肢多譜勒超聲提示：雙上肢尺神經(jīng)彌漫性腫脹，右側(cè)明顯，診斷肘管綜合征（中重度），并行右肘部尺神經(jīng)松解、肌下前置術(shù)，術(shù)后切除的部分右肘尺神經(jīng)及周圍組織病理提示為細(xì)胞毒表型的外周T細(xì)胞淋巴瘤。當(dāng)時給予術(shù)后肢體康復(fù)治療，右肘活動度較前好轉(zhuǎn)，但肢端麻木等癥狀無改善，軀干部及雙下肢出現(xiàn)新發(fā)紅斑?；颊咦园l(fā)病以來，神志清楚，精神好，飲食、睡眠正常，二便正常，體重?zé)o明顯下降。既往體健，無化學(xué)、放射毒物接觸史，否認(rèn)家族中有遺傳病及類似病史。

體格檢查：一般狀況良好，神清，精神可，雙側(cè)頸部及腹股溝可觸及數(shù)個直徑＜1 cm的淋巴結(jié)，質(zhì)軟至韌，活動度可，無觸痛，余淺表淋巴結(jié)捫及明顯增大。心、肺、腹查體未見異常。四肢近端肌力Ⅴ級，遠(yuǎn)端肌力Ⅴ-級，肌張力正常，雙手尺側(cè)及雙足深淺感覺減退，雙下肢腱反射減弱，雙側(cè)Babinski征（-），Kernig征（-）。皮膚科查體：四肢散在直徑1 ～5 cm淡紅至紫紅色斑片，境界清楚，表面光滑，雙側(cè)小腿遠(yuǎn)端散在直徑2～5 cm腫脹性紅色斑塊及皮下結(jié)節(jié)，界欠清，表面皮溫較高，結(jié)節(jié)質(zhì)韌，有輕壓痛（圖1a-1c）。

輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能正常。四肢肌電圖示：獲得性多灶性感覺運動神經(jīng)病，脫髓鞘為主。四肢體表超聲多譜勒示：雙上肢尺神經(jīng)彌漫性腫脹，連續(xù)性存在，右側(cè)明顯；小腿紅斑腫脹部位為腫大、增粗的腓淺神經(jīng)。雙小腿磁共振成像（MRI）平掃+增強示：左側(cè)脛神經(jīng)、雙側(cè)腓淺神經(jīng)增粗、信號增高，增強掃描后可見明顯強化；雙小腿皮下軟組織條片影，增強掃描后可見強化。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）示：淋巴瘤，雙上臂、小腿、足部多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG代謝增高；兩側(cè)上頸部、髂血管旁、腹股溝多發(fā)增大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝增高，淋巴瘤侵犯可能。骨髓穿刺及腦脊液檢查未見異常。右肘尺神經(jīng)組織病理：彌漫增生的淋巴樣細(xì)胞，細(xì)胞體積小，形態(tài)較單一，胞質(zhì)較少，核深染，染色質(zhì)粗，核仁不明顯（圖2）；免疫組化：腫瘤細(xì)胞CD3、CD5、TIA-1均陽性，Ki-67約40%～70%陽性（圖3）。CD8、CD4、CD10、CD20、CD30、CD56、PAX5均陰性；TCR克隆性基因重排陽性；EBER原位雜交陰性。左小腿前側(cè)皮膚結(jié)節(jié)組織病理示：表皮和真皮淺層、皮下脂肪、皮膚附屬器及部分血管周圍較多異形淋巴樣細(xì)胞浸潤，細(xì)胞中等大、胞質(zhì)空亮，核圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)深，核仁不明顯（圖4）；免疫組化染色：CD3、CD5、GrB、TIA-1均陽性（圖5），Ki-67 約 40% 陽性，CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、ALK、TCRαβ、TCRγδ均陰性 ；TCR 克隆性基因重排陽性；EBER原位雜交陰性。

診斷：①非霍奇金淋巴瘤ⅣB期；②外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型；③神經(jīng)淋巴瘤病。

圖1 外周T細(xì)胞淋巴瘤患者四肢皮損臨床表現(xiàn)

圖2 外周T細(xì)胞淋巴瘤患者右肘尺神經(jīng)組織病理（HE染色）

圖3 外周T細(xì)胞淋巴瘤患者左小腿結(jié)節(jié)組織病理（HE染色）

治療：確診即刻開始化療，先后采用吉西他濱+培門冬酶、DICE、CHOP、EPOCH+來那度胺、BECOP+西達(dá)苯胺等多種方案，具體如下：（吉西他濱1.69 g＋培門冬酶3 380 IU）1 d，化療后四肢腫脹一度緩解，但隨后漸恢復(fù)至治療前，3個周期后療效評價：病情穩(wěn)定。DICE方案（順鉑33.8 mg＋異環(huán)磷酰胺2.0g+依托泊苷 0.1g+地塞米松 40 mg ）4 d，化療2個周期后評價療效：病情穩(wěn)定。CHOP方案化療1次，無明顯效果；EPOCH+來那度胺方案（依托泊苷75 mg ×4 d，長春地辛1 mg ×4 d，阿霉素15 mg ×4 d，地塞米松15 mg ×5 d，環(huán)磷酰胺1.125g第5天1次，來那度胺20 mg ×4 d），3個周期評價療效：部分緩解；EPOCH方案動員外周血造血干細(xì)胞（依托泊苷85 mg ×4 d，長春地辛1 mg ×4 d，醋酸潑尼松片100 mg×5 d，環(huán)磷酰胺1.4 g第5天1次，吡柔比星 17 mg ×4 d）；BACOP+西達(dá)苯胺方案化療1次后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏、血小板下降，遂停系統(tǒng)化療。2016年10月開始口服西達(dá)苯胺20 mg 每周2次至今，原皮損逐漸消退，但雙小腿仍時有新發(fā)結(jié)節(jié)，病程總體呈緩慢進(jìn)展趨勢（圖1d）。

討論

神經(jīng)淋巴瘤病（neurolymphomatosis，NL）是指非霍奇金淋巴瘤直接侵犯周圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）（包括顱神經(jīng)、周圍神經(jīng)、根和叢）的表現(xiàn)，是淋巴瘤神經(jīng)系統(tǒng)受累最少見的類型。NL最常見于B細(xì)胞淋巴瘤，也可見于T細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞淋巴瘤。常見形式為系統(tǒng)性淋巴瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）播散至PNS，可伴隨腦膜或中樞神經(jīng)的淋巴瘤浸潤，也可表現(xiàn)為原發(fā)性。NL有4種臨床表現(xiàn)形式：最常見的是痛性多神經(jīng)或神經(jīng)根病變，其次為顱神經(jīng)病變，無痛性多神經(jīng)病變和單一周圍神經(jīng)病變[1]。本例患者雙側(cè)尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓淺神經(jīng)神經(jīng)受累，癥狀以麻木為主，屬于無痛性多神經(jīng)病變，臨床多表現(xiàn)為感覺異常、麻木、深部腱反射消失先于下肢無力發(fā)生。

NL的診斷需綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和神經(jīng)組織、非神經(jīng)組織和腦脊液的形態(tài)學(xué)依據(jù)。經(jīng)驗性藥物治療包括系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素、IVIG等可能會掩蓋病情。已報道的50%患者在尸檢后才做出該診斷。MRI是最敏感和特異的非侵襲性檢查手段，浸潤的神經(jīng)、根或叢會增大，且增強掃描后強化[2]。PET-CT有助于輔助診斷和識別潛在的腫瘤部位[3]。受累周圍神經(jīng)組織活檢仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，組織病理上表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞浸潤神經(jīng)內(nèi)膜和神經(jīng)束，伴有髓神經(jīng)纖維軸索或髓鞘損害。腦脊液檢查有助于判斷是否伴隨腦膜播散，約有20%～40%患者腦脊液中存在腫瘤細(xì)胞[4]。本例患者首診臨床表現(xiàn)為皮膚紅斑，進(jìn)而出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變伴有低熱，輔助檢查提示周圍神經(jīng)增粗、腫脹，神經(jīng)的組織病理結(jié)果提示為T細(xì)胞來源腫瘤，綜合考慮為NL表現(xiàn)的外周T細(xì)胞淋巴瘤（非特指型）。

NL的治療原則與原發(fā)CNS淋巴瘤類似。多數(shù)患者需要系統(tǒng)化療或者聯(lián)合鞘內(nèi)注射、局部放療，制定治療方案前需進(jìn)行全身評估以準(zhǔn)確分期。靜脈給藥化療可能最有效，大劑量甲氨蝶呤（MTX）（＞3.5 g/m2）或者聯(lián)合其他藥物可作為單神經(jīng)病變的一線治療；聯(lián)合化療方案可選擇CHOP、VAC、ProMACE等。腦膜浸潤的患者需聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療。對于瘤體較大或者藥物難治性局限性淋巴瘤患者輔助放療可能有效。傳統(tǒng)化療達(dá)到完全緩解后的患者可考慮進(jìn)行自體干細(xì)胞移植[1]?；仡櫺圆±芯匡@示50%以上的患者治療有效，另有25%處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，其余病情呈進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。自診斷明確之后的NL患者中位生存期為10個月，總體預(yù)后不佳，原發(fā)性NL的預(yù)后略好[4,5]。

本例患者表現(xiàn)為皮膚組織和外周神經(jīng)同時受累，皮膚基本損害為紅斑、結(jié)節(jié)，以下肢為著，臨床上需與結(jié)節(jié)性紅斑、硬紅斑鑒別，臨床表現(xiàn)和組織病理改變均需與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤鑒別。后者特征性組織病理改變?yōu)槟[瘤性T細(xì)胞圍繞單個脂肪細(xì)胞形成特征性的花環(huán)狀排列，一般預(yù)后較好。NL表現(xiàn)的外周T淋巴細(xì)胞瘤臨床罕見，報道很少，尚不清楚皮損是否與病情進(jìn)展及預(yù)后有關(guān)。從本例患者的隨訪來看，其病程進(jìn)展相對緩慢，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出NL的中位生存期，腫瘤緩慢進(jìn)展的同時，皮膚表現(xiàn)仍然反復(fù)出現(xiàn)，二者的關(guān)系是否存在必然聯(lián)系，尚需長期隨訪觀察。由于本病少見，有學(xué)者提議全球性的合作研究、臨床病例資源共享可能有助于更好地理解NL的危險因素、治療和預(yù)后[5]。