張健 蘇海濱

埃博拉病毒?。‥bola virus disease，EVD）既往又稱埃博拉出血熱，是由埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）感染引起的一種人畜共患烈性傳染病，臨床表現(xiàn)無特異性。EBOV 于1976年首次被發(fā)現(xiàn)，分為扎伊爾、蘇丹、塔伊森林、萊斯頓和本迪布焦5 種亞型。本次EVD 大流行開始于2013年12月，首先出現(xiàn)在幾內(nèi)亞，隨后蔓延至臨近的利比里亞和塞拉利昂。據(jù)WHO 2015年10月14日公布的EVD 疫情報(bào)告，幾內(nèi)亞、利比里亞和塞拉利昂報(bào)告的確診、可能及疑似病例已達(dá)28454例，死亡11297例。本文就EVD 的臨床特征和治療進(jìn)行綜述。

1 臨床特征

EVD 潛伏期2～21 d，通常為5～12 d?；颊叱＜毙云鸩?，臨床表現(xiàn)無特異性。臨床癥狀因人而異，包括畏寒、高熱、極度乏力、頭痛、肌痛、咽痛、結(jié)膜充血及相對(duì)緩脈；消化道癥狀可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、黏液便或血便及腹痛等。由于毛細(xì)血管滲漏及大量補(bǔ)液治療，可導(dǎo)致外周水腫。重癥患者可出現(xiàn)神志改變，如嗜睡、譫妄等癥狀，并可出現(xiàn)鼻、口、結(jié)膜、胃腸道、陰道及皮膚出血、咯血和血尿等出血表現(xiàn)及低血壓、休克等，可并發(fā)心肌炎、肺炎和其他多臟器受損。

WHO 對(duì)數(shù)據(jù)庫中截至2014年9月的幾內(nèi)亞、利比里亞、尼日利亞、塞內(nèi)加爾和塞拉利昂5國3343例確診和667例疑似EVD 患者進(jìn)行了分析統(tǒng)計(jì)，平均潛伏期為11.4 d，約95%的患者在接觸EBOV 后21 d 內(nèi)發(fā)病，大部分患者（60.8%）年齡為14～44 歲，男女比例接近。另一項(xiàng)對(duì)塞拉利昂106例EVD 患者的調(diào)查研究顯示，常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（89%）、頭痛（80%）、疲乏（66%）、眩暈（60%）、腹瀉（51%）、腹痛（40%）、咽喉痛（34%）、嘔吐（34%）及結(jié)膜炎（31%），僅1例有出血表現(xiàn)。對(duì)幾內(nèi)亞37例確診EVD 患者的研究提示，最常見的并發(fā)癥為出血（胃腸道出血最為常見），其中8例為黑便，1例為嘔血和血便。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查可見外周血 WBC和淋巴細(xì)胞減少以及非典型淋巴細(xì)胞、血清AST 和ALT 升高，凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。在出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血患者中可見纖維蛋白降解產(chǎn)物，重癥患者可見CRE、BUN 及ALP 顯著升 高。Lyon 等報(bào)道2例EVD 患者在利比里亞感染EBOV 后血清生化學(xué)的改變：由于條件限制，這2例分別在起病后第10天和第14天接受血常規(guī)和生化學(xué)檢查，均表現(xiàn)為WBC 升高，PLT 下降，血紅蛋白保持穩(wěn)定，伴電解質(zhì)紊亂（低鈉、低鉀及低鈣血癥），ALP、AST 和ALT均升高；經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，患者各項(xiàng)指標(biāo)逐步恢復(fù)正常；AST 及ALT 升高幅度小于急性病毒性肝炎，膽紅素升高不常見。一項(xiàng)對(duì)2000年烏干達(dá)暴發(fā)的123例蘇丹型EVD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，死亡組AST 升高幅度明顯高于存活組，與存活組相比較，死亡組AST 平均水平升高7～12 倍，ALT 平均水平升高2～4 倍。ALP 可表現(xiàn)為正?；蚵杂猩?。腎功能在病程早期可表現(xiàn)為正常，但在發(fā)病1周后，血清CRE 和BUN 可出現(xiàn)升高，也可出現(xiàn)血尿和蛋白尿。Hunt等的一項(xiàng)研究表明，急性腎損傷發(fā)生率為50%（52/104）。EVD 的確診須依靠病原學(xué)檢查。

3 治療

3.1 一般支持對(duì)癥治療

目前對(duì)EVD 尚缺乏特效療法，主要采用對(duì)癥和支持治療，包括維持水和電解質(zhì)平衡，預(yù)防控制出血，控制繼發(fā)感染，治療腎衰竭、出血和彌散性血管內(nèi)凝血等并發(fā)癥。

在此次幾內(nèi)亞首都科納克里的EVD 暴發(fā)中，37例確診患者在出現(xiàn)癥狀平均5 d 后收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，平均年齡38 歲，主要表現(xiàn)為發(fā)熱（84%，平均體溫38.6℃）、乏力（65%）、腹瀉（62%）及心動(dòng)過速（平均心率93 次/min）。其中36例給予口服補(bǔ)液，28例給予靜脈補(bǔ)液，在入院后第1個(gè)24 h 平均輸入晶體液1000 mL。所有患者均給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，7例給予青蒿素為基礎(chǔ)的抗瘧治療（其中4例確診伴惡性瘧），1例因低氧血癥給予氧療。經(jīng)治療后16例（43%）死亡，從出現(xiàn)癥狀到死亡平均時(shí)間為8 d。

嘔吐和腹瀉是EVD 的主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致大量液體丟失，進(jìn)一步引起乳酸酸中毒和腎前性腎功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此治療EVD首先應(yīng)給予口服或靜脈補(bǔ)液，在補(bǔ)液糾正臟器低灌注同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，避免液體輸入過多。幾內(nèi)亞的37例患者中有3例在治療前后進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室檢查，1例有嚴(yán)重的腎前性腎功能不全（CRE1229 μmol/L，BUN＞50 mmol/L），并伴嚴(yán)重的代謝性酸中毒（pH 值7.21，乳酸7.4 mmol/L），每日給予5000 mL 的晶體液，連續(xù)使用3 d 后，腎功能明顯好轉(zhuǎn)（CRE 212 μmol/L，BUN14.3 mmol/L，pH 值 7.46，乳酸1.1 mmol/L）。同樣，另1例給予每日補(bǔ)充4000 mL 晶體液及根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果補(bǔ)充電解質(zhì)，連續(xù)治療3 d 后，病情得以明顯緩解。

對(duì)于無法排除瘧疾診斷的患者，應(yīng)考慮給予抗瘧治療。對(duì)于有感染征象的患者，可給予經(jīng)驗(yàn)性的抗生素治療。Kreuels 等報(bào)道了1例伴發(fā)革蘭陰性菌敗血癥、呼吸衰竭及腦病的EVD 患者，對(duì)其給予積極補(bǔ)液治療，在入院后前3 d 每天補(bǔ)液量約10000 mL，維持電解質(zhì)平衡，并給予廣譜抗菌藥物和呼吸支持等治療后，患者病情恢復(fù)。提示通過給予加強(qiáng)支持治療，維持水和電解質(zhì)平衡，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，有效維護(hù)各臟器功能，積極處理各種并發(fā)癥，可提高EVD 的治愈率。其他對(duì)癥治療可參考WHO 制訂的病毒性出血熱治療指南。

3.2 探索性治療

3.2.1 抗病毒藥物抗病毒藥物主要包括法匹拉韋（favipiravir，T- 705）、BCX-4430、AVI-7537 和干擾素等。采用缺乏Ⅰ型干擾素受體的小鼠構(gòu)建EBOV 感染模型，在病毒感染小鼠后6 d 開始使用T-705，可引起快速病毒清除反應(yīng)，使與疾病嚴(yán)重性相關(guān)的生物化學(xué)指標(biāo)異常降低，100%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在受攻擊感染后免于死亡。目前T-705 治療EVD未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，效果仍在進(jìn)一步評(píng)估中，但由于治療EVD 的推薦使用劑量及療程要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過治療流感的劑量和療程，因此使用中須密切注意（由于潛在致畸性，T-705不可用于孕婦）。BCX-4430 屬于小分子的腺苷類似物的廣譜抗病毒藥物，對(duì)感染EBOV 的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，83%～100%的動(dòng)物存活；在感染馬爾堡病毒48 h 后用藥，效果也較明顯，該藥已進(jìn)入臨床研究階段。AVI-7537通過基因沉默作用抑制病毒，在鼠和猴的實(shí)驗(yàn)中均顯示出抗EBOV 的作用。目前認(rèn)為采用干擾素治療EVD 無效。

3.2.2 抗體治療ZMapp 是由美國和加拿大聯(lián)合研制的藥物，包含3 種人源化的單克隆抗體。ZMapp在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中效果顯著，3例在西非感染EBOV 的醫(yī)務(wù)人員在感染后期使用，2例臨床癥狀得以改善，1例死亡，但由于目前缺乏明確的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，以及在使用ZMapp 同時(shí)也在使用其他的治療方案，因此其安全性和有效性尚待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。同時(shí)，ZMapp的供應(yīng)量有限，規(guī)模化生產(chǎn)雖處于準(zhǔn)備階段，但仍需時(shí)間。

3.2.3 基因治療TKM-100802 是一種小片段干擾RNA（siRNA），在嚙齒類和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中使用有效，在非靈長(zhǎng)類動(dòng)物中研究提示：如在感染后48 h 給藥，存活率為83%；感染后72 h 給藥，存活率為67%。對(duì)于健康人單劑量的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量使用的主要不良反應(yīng)主要包括頭痛、眩暈、胸部緊迫感及心率增加。但在治療劑量下，藥物耐受性良好。目前美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)對(duì)EVD 患者可緊急使用。

3.2.4 恢復(fù)期血清治療目前已有采用恢復(fù)期血清治療EBOV 感染者及靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究，但其有效性仍存在爭(zhēng)論。1995年扎伊爾型EVD在科威特暴發(fā)，8例給予恢復(fù)期血清治療，7例存活，生存率明顯提高，但由于患者均接受了對(duì)癥支持治療，且治療時(shí)可能已處于疾病恢復(fù)期，因此對(duì)于結(jié)果的解釋仍存在疑問。理論上被動(dòng)輸注含有抗體的恢復(fù)期血清可減少患者體內(nèi)病毒量，但須進(jìn)一步研究其作用。

3.2.5 治療性疫苗一名女性在實(shí)驗(yàn)室暴露扎伊爾型EBOV 后，即給予含有扎伊爾病毒糖蛋白的重組疫苗，注射后幾小時(shí)內(nèi)患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛及肌痛，給予止痛藥及退熱藥后緩解。但該例患者治療是否有效或其是否真正感染EBOV 無法確定。由于不同型別EBOV 之間少有交叉反應(yīng)，因此使用該類疫苗須區(qū)分病毒型別。

3.2.6 其他選擇性雌激素受體調(diào)制劑（克羅米芬和toremiphene）體外顯示有較強(qiáng)的抑制EBOV感染作用。C57BL/6 小鼠感染EBOV 1 h 后，分別給予克羅米芬和toremiphen，在感染后第28天生存率分別為90%和50%。對(duì)于胺碘酮、決奈達(dá)隆以及維拉帕米等離子通道阻滯劑的研究表明這些藥物對(duì)EBOV 也具有一定的抑制作用。此次EVD 疫情中，在塞拉利昂未經(jīng)批準(zhǔn)使用胺碘酮治療EVD 患者被認(rèn)為是太過輕率，并認(rèn)為可能與患者病死率增加有關(guān)。一些其他藥物也可能用于EVD 患者的治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，采用一種凝血抑制劑（rNAPc2）治療被扎伊爾型EBOV 感染的獼猴，可對(duì)33%獼猴產(chǎn)生保護(hù)作用；活化蛋白C 可能有一定作用，研究表明活化蛋白C 在恒河猴中的保護(hù)作用與rNAPc2 一致。另外，包括氯喹、他汀類藥物、分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑、青蒿素以及FTY720 等均有可能在治療EVD 中起到作用，但須進(jìn)一步研究。

4 預(yù)后及其相關(guān)因素

EVD 病死率高，加上目前尚未有任何疫苗被證實(shí)有效，WHO 將EBOV 列為生物安全4 級(jí)病原體。在對(duì)塞拉利昂106例確診患者的研究中，從出現(xiàn)癥狀到死亡時(shí)間為（9.8±0.7）d；存活患者病程（21.3±2.6）d，住院時(shí)間（15.3±3.1）d。發(fā)病年齡與死亡明顯相關(guān)，年齡＜21 歲較＞45 歲的患者病死率明顯降低（57% vs 94%，P＝0.03），年齡21～45 歲的患者病死率居中（74%）。性別與病死率無明顯相關(guān)性。從患者入院時(shí)癥狀來看，與死亡明顯相關(guān)的癥狀包括疲乏、眩暈和腹瀉。出現(xiàn)腹瀉的患者94%死亡，而無腹瀉患者的病死率為65%。多個(gè)研究表明，感染后病毒載量與患者的預(yù)后也明顯相關(guān)。此外，死亡與存活患者相比較，入院時(shí)體溫、CRE、BUN及AST 均明顯升高。?