滿姍姍　楊珺楠　李開來(lái)　薛安靜　陳名珍　趙旭靜

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤;關(guān)節(jié)腫痛;不良反應(yīng);老年患者

1 臨床資料

患者， 女性， 83歲， 因“多關(guān)節(jié)腫痛33年， 口唇黏膜破潰4 d”于2018年5月20日入院。患者33年前開始出現(xiàn)雙手掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、雙肘、雙膝關(guān)節(jié)腫痛， 伴晨僵。9年前出現(xiàn)口干、眼干， 反復(fù)干咳曾于本院住院， 診斷為“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性干燥綜合征、繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化”， 長(zhǎng)期口服硫酸羥氯喹0.1 g/次、2次/d， 醋酸潑尼松5 mg/次、1次/d， 來(lái)氟米特10 mg/次、1次/d治療， 病情相對(duì)穩(wěn)定。

1周前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院將來(lái)氟米特?fù)Q為甲氨蝶呤， 處方劑量為2.5 mg/次， 1次/周， 但患者誤服為2.5 mg/次、1次/d。入院前4 d出現(xiàn)口唇黏膜破潰， 黏膜破潰面積逐漸擴(kuò)大并融合成片， 入院前2 d開始發(fā)熱， 體溫最高38℃， 咳嗽、咳黃色粘痰。既往患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、重度骨質(zhì)疏松、多發(fā)性腦梗塞、輕度貧血、白細(xì)胞減少癥、低蛋白血癥、慢性腎功能不全、消化性潰瘍、周圍血管病變等10余種疾病， 長(zhǎng)期口服的藥物達(dá)13種。查體：體溫（T）為37.4℃， 脈搏（P）為90次/min， 呼吸（R）為18次/min， 血壓（BP）為138 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）/70 mm Hg， 神志清楚， 痛苦貌， 皮膚、結(jié)膜蒼白， 周身皮膚未見瘀點(diǎn)、瘀斑， 口唇、口腔黏膜、咽部黏膜糜爛， 部分黏膜脫落， 可見血痂附著。雙肺呼吸音粗， 可聞及散在濕性羅音， 未聞及干鳴音， 腹軟， 無(wú)壓痛及反跳痛， 四肢多發(fā)小關(guān)節(jié)畸形， 無(wú)紅腫壓痛， 周身未見浮腫。入院后化驗(yàn)：①血常規(guī)：白細(xì)胞1.2×109/L， 中性粒細(xì)胞0.5×109/L，?淋巴細(xì)胞0.24×109/L， 紅細(xì)胞3.08×109/L， 血紅蛋白85 g/L， 血小板63×109/L;②肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）156 IU/L， 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）200 IU/L， 堿性磷酸酶（ALP）76 IU/L， r-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶（r-GT）54 IU/L;③腎功能：尿素氮（BUN）13.11 mmol/L， 血清肌酐（Cr）61.8 μmol/L， 腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）44.0 ml/min;③胸部CT：雙肺肺間質(zhì)纖維化繼發(fā)感染。結(jié)合病史， 考慮為甲氨蝶呤所致全血細(xì)胞減少、肝損傷、腎損傷， 立即停用該藥。

入院后給予了積極治療：?jiǎn)伍g隔離;亞葉酸鈣解毒;升血細(xì)胞：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子、重組人血小板生成素;抗感染：美羅培南;保肝：復(fù)方甘草酸酐、還原性谷胱甘肽;營(yíng)養(yǎng)支持：脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液;加強(qiáng)口腔護(hù)理。但患者病情仍持續(xù)惡化， 入院第5天血細(xì)胞最低降至白細(xì)胞0.5×109/L， 中性粒細(xì)胞0.1×109/L， 紅細(xì)胞 2.44×109/L， 血小板2×109/L。

當(dāng)天患者排暗紅色稀便2次， 共約200 ml， 便潛血陽(yáng)性。立即給予輸血， 3 d內(nèi)共輸血漿600 ml， 紅細(xì)胞200 ml、血小板200 ml;予奧美拉唑抑酸、卡絡(luò)磺鈉止血。經(jīng)過(guò)7 d搶救， 血象逐漸恢復(fù)， 白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞均有不同程度升高， 肝功能恢復(fù)， 尿素氮將至正常。但患者仍持續(xù)發(fā)熱， 最高體溫至39.5℃， 完善痰涂片、痰培養(yǎng)、結(jié)合抗體、TP-SPOT、1， 3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）、胸部CT等均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核、霉菌感染證據(jù)， 故持續(xù)給予美羅培南1 g/次、3次/d積極抗感染治療， 終于抗感染治療2周后， 患者體溫恢復(fù)正常， 康復(fù)出院。

2 討論

甲氨蝶呤作為二氫葉酸還原酶抑制劑， 可使嘌呤合成受阻， 從而抑制胸腺嘧啶合成， 抑制炎性細(xì)胞因子的釋放， 從而減輕癥狀、改善骨質(zhì)破壞[1]。臨床上因甲氨蝶呤起效快， 療效確定， 且安全性高， 已成為目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎首選的慢作用抗風(fēng)濕藥之一[2]。盡管該藥臨床應(yīng)用較安全， 但既往也有不少小劑量甲氨蝶呤引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例報(bào)道， 報(bào)道中患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)甲氨蝶呤總用量多在20～80 mg[3-5]， 而該患者服用甲氨蝶呤15 mg即出現(xiàn)IV度骨髓抑制、嚴(yán)重感染、肝損傷、氮質(zhì)血癥、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例尚未見報(bào)道。

小劑量甲氨蝶呤引起重度骨髓抑制， 是一種少見而又嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 作者對(duì)該患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的易感因素進(jìn)行如下分析。①甲氨蝶呤作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物服藥方式為1次/周， 而該患者未按照醫(yī)生處方進(jìn)行服藥， 而是誤服為1次/d， 短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)大量藥物在體內(nèi)蓄積， 而一般認(rèn)為甲氨蝶呤的藥物不良反應(yīng)多出現(xiàn)在藥物達(dá)到一定累劑量或短時(shí)間內(nèi)服用大劑量藥物后出現(xiàn)。高齡患者的視力、聽力、記憶力、理解能力均明顯下降， 甲氨蝶呤1次/周的給藥方式， 與一般常用藥物用法不同， 容易記不清， 發(fā)生用藥錯(cuò)誤， 這是該患者發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的重要原因。而像此患者一樣出現(xiàn)用藥錯(cuò)誤而產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的并不少見， 在既往報(bào)道的甲氨蝶呤不良反應(yīng)病例中， 有約>2/3的患者存在用藥錯(cuò)誤[6， 7]。所以， 高齡患者使用特殊藥品時(shí)， 需要醫(yī)生、藥劑師、患者家屬共同叮囑及監(jiān)督， 減少用藥錯(cuò)誤發(fā)生。②甲氨蝶呤是一種由腎臟排泄為主的藥物， 60%～70%的甲氨蝶呤由腎臟排泄， 主要以原形的形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)、經(jīng)腎小管分泌從尿中排出， 故腎功能不全會(huì)影響藥物排泄， 引起藥物在體內(nèi)的蓄積， 加重藥物不良反應(yīng)。隨著年齡增長(zhǎng)， 患者會(huì)出現(xiàn)生理性腎功能減退。有研究顯示， 老年患者是發(fā)生甲氨蝶呤藥物不良反應(yīng)的高危人群， 究其原因?yàn)槔夏昊颊吣I功能下降后， 甲氨蝶呤排泄會(huì)減緩， 從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積， 故容易發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。該患者腎小球?yàn)V過(guò)率僅為44 ml/min， 故考慮腎功能減退可能是患者發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的重要原因之一， 所以在臨床上對(duì)于腎功能不全患者， 使用甲氨蝶呤時(shí)， 應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度指導(dǎo)用藥， 才能更好的保證用藥安全。③對(duì)于高齡患者來(lái)說(shuō)， 多病共存、多重用藥現(xiàn)象十分普遍。有研究表明， 住院老年患者中服用4種及以上藥物者占68.3%， 服用5種及以上藥物的老年患者竟高達(dá)95.7%左右[8]。而多種藥物之間相互作用， 會(huì)顯著增加藥物不良反應(yīng)， 服用5種及以下藥物時(shí)， 藥物相互作用發(fā)生率為5.76%， 而服用藥品種類在10種以上時(shí)， 藥物相互作用的發(fā)生率可增加至10倍以上[9]。該患者長(zhǎng)期口服的藥物多達(dá)13種， 藥物之間相互作用發(fā)生率高， 易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)， 故臨床中應(yīng)盡量避免多重用藥， 做到合理用藥， 如必須要使用的藥物， 應(yīng)注意藥物配伍、或合理的錯(cuò)開各種藥物的服用時(shí)間。④甲氨蝶呤進(jìn)入體內(nèi)后， 約有50%～60%會(huì)與血漿蛋白結(jié)合， 而對(duì)于合并低蛋白血癥的患者， 與血漿蛋白結(jié)合的甲氨蝶呤會(huì)減少， 游離的甲氨蝶呤增多， 也會(huì)增加甲氨蝶呤不良反應(yīng)的發(fā)生， 故對(duì)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥患者使用甲氨蝶呤時(shí)也應(yīng)慎重。

對(duì)于服用甲氨蝶呤導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例， 個(gè)體差異較大， 輕者僅出現(xiàn)皮膚、黏膜損害或輕度肝功能異常等， 但嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡， 除藥物因素外， 高齡、腎功能不全、聯(lián)合用藥、低蛋白血癥等是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的易感因素。死亡原因多為骨髓抑制后嚴(yán)重的感染、出血、器官功能衰竭[10-13]。對(duì)于本例患者來(lái)說(shuō)， 盡管發(fā)生了Ⅳ度骨髓抑制、肺部感染、多器官功能障礙、消化道出血等多種嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)， 但患者發(fā)病早期入院， 早期停藥， 并及時(shí)給予積極升血細(xì)胞、輸血、抗感染、保護(hù)靶器官、營(yíng)養(yǎng)支持的治療， 才使得本例患者搶救成功， 順利康復(fù)。

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[收稿日期：2019-04-23]