馬婷　魏小芳　馮友繁　伏媛　劉菲　陳巧琳　張雯潔　趙陽陽　陳陽　黃秀娟　張啟科

【摘要】 單克隆免疫球蛋白血癥由一組異質(zhì)性疾病組成， 其特征在于B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞克隆性增殖產(chǎn)生免疫球蛋白， 漿細(xì)胞疾病的特征在于單克隆漿細(xì)胞的增殖。大多數(shù)患者血液或尿液中可檢測到單克隆免疫球蛋白。這種疾病譜廣泛、疾病表現(xiàn)多樣， 可侵及多器官， 如心臟、肝臟、皮膚、腎臟和神經(jīng)等， 而且大多為少見甚至是罕見疾病， 而有血液學(xué)意義的單克隆免疫球蛋白血癥報道較少， 此病發(fā)病率低， 極易被誤診。

【關(guān)鍵詞】 單克隆免疫球蛋白血癥;腫瘤

單克隆免疫球蛋白血癥由一組異質(zhì)性疾病組成， 其特征在于B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞克隆性增殖產(chǎn)生免疫球蛋白， 大多數(shù)患者血液或尿液中可檢測到單克隆免疫球蛋白。具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥， 這種疾病譜廣泛、疾病表現(xiàn)多樣， 可侵及多器官， 如心臟、肝臟、皮膚、腎臟和神經(jīng)等， 當(dāng)單克隆免疫球蛋白繼發(fā)腎臟損害時， 即具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）， 當(dāng)侵犯皮膚時， 即有皮膚意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGCS）， 亦有相關(guān)報道可侵犯眼睛、血管及神經(jīng)的單克隆免疫球蛋白血癥。而且大多為少見甚至是罕見疾病， 早期診斷與及時干預(yù)有助于改善預(yù)后。本文選取本院收治的1例有血液學(xué)意義的單克隆免疫球蛋白血癥進(jìn)行研究， 現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者， 男， 64歲， 因“間斷頭暈、乏力2年余， 加重

1個月”， 于2017年就診于某三甲醫(yī)院， 行血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)5.62×109/L， 血紅蛋白86 g/L， 平均紅細(xì)胞體積（MCV） 103.7 f1， 血小板計數(shù)283×109/L。骨髓穿刺示：形態(tài)學(xué)增生活躍， 粒系54%， 紅系26%， 原始粒細(xì)胞1.5%， 成熟漿細(xì)胞4%， 紅系增生活躍， 可見雙核晚幼紅細(xì)胞， 核出芽及花瓣核， 成熟紅細(xì)胞大小不等， 可見橢圓紅細(xì)胞， 淚滴形紅細(xì)胞， 畸形紅細(xì)胞及個別紅細(xì)胞碎片。骨髓活檢提示：增生活躍， 脂肪組織不少， 粒系增生活躍， 各階段均可見， 紅系增生活躍， 可見幼紅細(xì)胞簇， 巨核細(xì)胞不少， 可見成簇淋巴細(xì)胞， 部分淋巴細(xì)胞形態(tài)不完整， 個別胞體偏大。促紅細(xì)胞生成素（EPO）>200 mU/ml， 葉酸、維生素B12、鐵蛋白及溶貧篩查、自身抗體全套均未見異常。M蛋白測定， κ：13.3745， 免疫固定電泳可見一條單克隆IgG κ成分， 免疫球蛋白定量免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）及免疫球蛋白E（IgE）均正常。患者未給予治療， 自覺頭暈、乏力進(jìn)行性加重， 期間間斷輸注紅細(xì)胞糾正貧血。于2017年11月就診于本院， 骨髓穿刺提示：粒巨兩系增生， 紅系比例明顯減低骨髓象。免疫分型示：可見異常漿細(xì)胞， 約占0.77%， 表達(dá)CD38、CD138、CD56、cKappa、clambda。骨髓活檢示：各階段粒紅兩系細(xì)胞可見， 均以中幼及以下階段細(xì)胞為主， 巨核細(xì)胞散在分布， 分葉核為主， 散在淋巴細(xì)胞散在或小簇狀分布， 少量漿細(xì)胞散在分布， 網(wǎng)狀纖維染色（MF-1， 灶性）。因患者骨髓象中可見漿細(xì)胞， 免疫固定電泳可見M帶， 且伴有貧血， 首先排除意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）和冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（SMM）， 但異常漿細(xì)胞約占0.77%， 達(dá)不到MM及新定義需要治療的MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 考慮到單克隆免疫球蛋白血癥可侵及多器官， 如心臟、肝臟、皮膚、腎臟和神經(jīng)等器官， 初步診斷此患者為有血液學(xué)意義的單克隆免疫球蛋白血癥。分別于2017年11月28日、2017年12月27日、2018年2月4日、2018年3月1日給予患者BD（硼替佐米+地塞米松）方案治療， 現(xiàn)患者血紅蛋白已升至正常， 血清免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰。目前患者仍在本院治療。

2 討論

克隆球蛋白病是以產(chǎn)生均質(zhì)單克隆蛋白（M蛋白， M組分， 副蛋白）的單個漿細(xì)胞克隆增殖為特征的疾病。每個M蛋白由相同類型的兩條重鏈多肽鏈和相同類型的兩條輕鏈多肽鏈組成。重鏈多肽鏈包括免疫球蛋白G中的γ（γ）， 免疫球蛋白A中的α（α）， 免疫球蛋白M中的mu（μ）， 免疫球蛋白D中的δ（δ） epsilon（ε）在免疫球蛋白E。兩種輕鏈類型是kappa（κ）和lambda（λ）。多克隆球蛋白病的特征在于一種或多種重鏈和兩種輕鏈中的增加 [1， 2]。人們必須區(qū)分免疫球蛋白的單克隆和多克隆增加， 因為單克隆增加與惡性或潛在惡性的克隆過程有關(guān)， 而免疫球蛋白的多克隆增加是由反應(yīng)或炎癥過程引起的[3]。

單克隆免疫球蛋白血癥由一組異質(zhì)性疾病組成， 其特征在于B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞克隆性增殖產(chǎn)生免疫球蛋白漿細(xì)胞疾病的特征在于單克隆漿細(xì)胞的增殖。大多數(shù)患者血液或尿液中可檢測到單克隆免疫球蛋白。這些疾病包括多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥（WM）、免疫球蛋白輕鏈（AL）淀粉樣變性、骨孤立性漿細(xì)胞瘤、孤髓外漿細(xì)胞瘤、POEMS綜合征（多發(fā)性神經(jīng)病， 器官腫大， 內(nèi)分泌病， M蛋白， 皮膚變化）、漿細(xì)胞白血病、非分泌性骨髓瘤、γ、α和μ重鏈疾病、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥和冒煙型多發(fā)性骨髓瘤[4]， 均為具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥。這種疾病譜廣泛、疾病表現(xiàn)多樣， 可侵及多器官， 如心臟、肝臟、皮膚、腎臟和神經(jīng)等[5]， 而且大多為少見甚至是罕見疾病， 早期診斷與及時干預(yù)有助于改善預(yù)后。

三十年前引入了“意義未定的單克隆球蛋白病”一詞， 2010年國際骨髓瘤協(xié)作組（IMWG）指南， 意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥定義如下：①血清M蛋白<3.0 g/dl;②骨髓中克隆性漿細(xì)胞比例<10%;③缺乏終末器官損害（根據(jù)CRAB標(biāo)準(zhǔn)， 無溶骨性病變， 腎功能不全， 高鈣血癥或貧血相關(guān)癥狀）[5]。目前， 意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥被界定為癌前克隆性疾病。其在50歲以上人群中的發(fā)病率>4%， 且以每年1%的高風(fēng)險想多發(fā)性骨髓瘤（MM）和相關(guān)的惡性疾病轉(zhuǎn)化[6]。Mayo醫(yī)學(xué)中心對1956～1970年就診的241例診斷為意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥患者， 有64例患者在確診為意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的1～32年（中位數(shù)10.6年）后， 進(jìn)展成多發(fā)性骨髓瘤[7]， 約28%被診斷左右的患者中意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥階段已≥20年， 男性較女性發(fā)病率高約30%。有學(xué)者認(rèn)為， 診斷時M蛋白的水平對于預(yù)測意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的惡變有重要意義。多數(shù)情況下， 意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥患者因無癥狀， 無需治療， 僅需隨訪觀察， 低風(fēng)險意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥患者應(yīng)在6個月內(nèi)復(fù)查， 如果穩(wěn)定的話每2年復(fù)查1次年或出現(xiàn)癥狀時。所有其他意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥患者都應(yīng)該檢查6個月， 然后1次/年。但是， 部分意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥通過以下兩種機(jī)制逐漸進(jìn)展， 并最終需要啟動藥物干預(yù)措施：①90%進(jìn)展為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤、MM和其他淋巴漿細(xì)胞疾病;②約10%意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥患者因M蛋白及其他罕見類型造成終末器官損害。

1980年Kyle和Greipp[7]首先描述可6例符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)， 但沒有溶骨性病變或單克隆免疫球蛋白相關(guān)癥狀的病例， 并將其病名為“冒煙型多發(fā)性骨髓瘤”。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤是無癥狀的克隆性漿細(xì)胞疾病， 是一種臨床異質(zhì)性疾病， 疾病進(jìn)展風(fēng)險較 意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥更高， 因缺乏符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)的終末器官損害， 故治療時機(jī)并不明確。在2003年， IMWG對冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)中[8]， 其診斷需符合血清M蛋白≥3 g/L或骨髓中漿細(xì)胞≥10%， 現(xiàn)無分子學(xué)標(biāo)志可檢測疾病進(jìn)展相關(guān)的危險因素， 無終末器官的損害， 即無高鈣血癥（血清鈣≥11.5 mg/dl）， 腎衰竭（肌酐≥1.95， 排除其他原因）， 貧血（血紅蛋白≤10 g/dl或者低于正常值低限2 g/dl以上）， 骨損害（溶骨性改變、病理學(xué)骨折、脊髓壓迫）。由于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)展的風(fēng)險較高， 在初次診斷后的第一年內(nèi)應(yīng)每2～3個月定期復(fù)查血清蛋白電泳， 若結(jié)果持續(xù)穩(wěn)定， 則次年每4～6個月復(fù)查1次， 第3年起， 每6～12個月復(fù)查1次。除非出現(xiàn)疾病進(jìn)展（血清或尿M蛋白持續(xù)增高>25%或出現(xiàn)新的溶骨病灶或出現(xiàn)高鈣血癥）征象， 治療可等待予觀察。目前推薦的治療仍是隨訪觀察或患者自愿加入臨床試驗。

目前， 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤呈多步驟階段式發(fā)展模式， 經(jīng)歷了由意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥階段、冒煙型多發(fā)性骨髓瘤階段向典型的MM及髓外浸潤的逐漸進(jìn)展的過程。于意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥階段， 單克隆免疫球蛋白在0.5～3.0 g/dl， 骨髓中漿細(xì)胞≤10%， “不滅”的漿細(xì)胞克隆在骨髓微環(huán)境里逐漸累及。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥惡性進(jìn)展的原因尚不清楚。遺傳變化， 骨骼、骨髓血管生成以及與骨髓瘤骨病有關(guān)的細(xì)胞因子都可能在骨髓瘤中起作用， 意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤或相關(guān)疾病[6]。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤中瘤細(xì)胞持續(xù)>10%， 但無溶骨性病變或其他MM的并發(fā)癥， 可能快速進(jìn)展為典型的MM。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤是髓內(nèi)MM的一個穩(wěn)定階段， 瘤細(xì)胞>10%， 無其他惡性腫瘤的并發(fā)癥， 對化療敏感， 處于靜息階段。最后MM的進(jìn)一步進(jìn)展會伴有逐漸加重的并發(fā)癥（溶骨損害、貧血、免疫缺陷和腎損害）， 在某些患者可發(fā)生髓外浸潤或漿細(xì)胞白血病， 瘤細(xì)胞獨立于生長因子和骨髓微環(huán)境而生長。該假說認(rèn)為MM的發(fā)展經(jīng)歷了一系列的分子事件。

此患者骨髓象中可見漿細(xì)胞， 免疫固定電泳可見M帶， 且伴有貧血， 因意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥和冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的特點是沒有終末器官損傷（CRAB-高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病變）， 故首先排除意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥與冒煙型多發(fā)性骨髓瘤， 但免疫分型中可見異常漿細(xì)胞約占0.77%， 達(dá)不到MM及新定義需要治療的MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 考慮到單克隆免疫球蛋白血癥可侵及多器官， 如心臟、肝臟、皮膚、腎臟和神經(jīng)等器官， 因此作者初步診斷此患者為：有血液學(xué)意義的單克隆免疫球蛋白血癥。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥或冒煙型多發(fā)性骨髓瘤不需要治療。低風(fēng)險意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥患者應(yīng)在6個月內(nèi)復(fù)查， 如果穩(wěn)定的話每2年復(fù)查1次年或出現(xiàn)癥狀時。所有其他意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥患者都應(yīng)該每6個月復(fù)查1次， 然后每年1次。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者需要更密切的隨訪（每3～4次）， 或有意愿者加入臨床實驗?？紤]此病有可能會向MM轉(zhuǎn)化， 且患者貧血癥狀較重， 靠輸血難以維持， 故作者給予BD（硼替佐米+地塞米松）方案治療， 現(xiàn)患者血紅蛋白已升至正常， 血清免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰。

具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥是指異常增生的B細(xì)胞克隆分泌單克隆蛋白所致多種臟器損傷損害， 明確單克隆免疫球蛋白及其來源B細(xì)胞克隆的性質(zhì)對確診至關(guān)重要， 此病發(fā)病率低， 且很容易誤診為意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥或冒煙型多發(fā)性骨髓瘤。國內(nèi)無此病相關(guān)報道， 對于此病的治療亦無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。酌情積極治療有助于緩解病情、改善預(yù)后， 血液科與其他學(xué)科以及病理科的多學(xué)科合作， 有助于提高該類疾病的診治水平。

參考文獻(xiàn)

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[收稿日期：2019-06-27]