1,2-二苯乙炔的合成研究

周蕊 邢炎華 胡亞剛

摘 ?????要：以溴苯和苯乙炔為原料，經(jīng)過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到1，2-二苯乙炔，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS確證。并對Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)條件進行研究，確定最佳條件為：物料比為n?（溴苯）∶n?（苯乙炔）= 1.5∶1;催化劑Pd（PPh₃）₂Cl₂用量為n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔） = 0.04∶1;PPh₃用量為n?（PPh₃）∶n（苯乙炔）= 0.3∶1;CuI用量為n（CuI）∶n?（苯乙炔）= 0.1∶1;反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶劑（V∶V?= 2∶1）;反應(yīng)溫度70 ℃;反應(yīng)時間8 h;產(chǎn)物收率為88.7%。按照最佳反應(yīng)條件，4-甲氧基溴苯與4-甲氧基苯乙炔反應(yīng)得到1，2-雙（4-甲氧基苯基）乙炔，收率為84.3%。

關(guān) ?鍵 ?詞：1，2-二苯乙炔;1，2-雙（4-甲氧基苯基）乙炔;Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng);合成

中圖分類號：TQ 463???????文獻標識碼：?A ??????文章編號： 1671-0460（2019）11-2473-04

Study on the Synthesis of 1，2-Diphenylethyne

ZHOU Rui， XING Yan-hua， HU?Ya-gang

（School of Pharmacy， Shaanxi Institute of International Trade & Commerce， Shaanxi?Xian 712046， China）

Abstract： 1，2-Diphenylethyne was synthesized from bromobenzene and ethynylbenzene by Sonogashira coupling reaction. The structure of the product was confirmed by ¹H NMR， ¹³C NMR and ESI-MS. The optimal reaction conditions of Sonogashira coupling reaction were determined as follows∶n?（bromobenzene）∶n?（ethynylbenzene） = 1.5∶1，?n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（ethynylbenzene） = 0.04∶1， n（PPh₃）∶n?（ethynylbenzene）= 0.3∶1，?n?（CuI）∶n?（ethynylbenzene）= 0.1∶1， V_DMF∶V_TEA= 2∶1， the reaction temperature 70 ℃ and reaction time 8 h.The yield of?target compound was 88.7% . The synthetic method was used for synthesis of 1，2-bis（4-methoxyphenyl）ethyne by the Sonogashira coupling reaction of 1-bromo-4-methoxybenzene and 1-ethynyl-4-methoxybenzene，the yield reached 84.3% under optimum reaction conditions.

Key words： 1，2-diphenylethyne; 1，2-bis（4-methoxyphenyl）ethyne; Sonogashira coupling reaction;?Synthesis

1，2-二苯乙炔及其衍生物是一類結(jié)構(gòu)特殊的芳香族化合物，其結(jié)構(gòu)中兩個苯環(huán)分別連接與乙炔基兩段而構(gòu)成一個共軛體系。近年來，隨著雜環(huán)化學(xué)的快速發(fā)展，雜化化合物在藥物活性分子中的重要性受到了研究者的廣泛關(guān)注，1，2-二苯乙炔及其衍生物作為一種特殊結(jié)構(gòu)的有機合成中間體，被廣泛的應(yīng)用于特殊結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物骨架的合成研究，如取代的萘類化合物合成^[1-5]、咪唑衍生物的合成^[6，7]、氫化硅烷化產(chǎn)物的選擇性合成^[8]、喹啉衍生物的合成^[9，10]、吡啶衍生物的合成^[11-14]等。

目前，關(guān)于合成1，2-二苯乙炔衍生物的文獻報道較多^[15-18]，然而通過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成是制備1，2-二苯乙炔衍生物的最經(jīng)典的方法之一。同時，為了研究1，2-二苯乙炔在構(gòu)筑新的活性分子骨架方面的應(yīng)用，本文以溴苯和苯乙炔為原料，經(jīng)過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到1，2-二苯乙炔，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS確證。并對Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)條件進行研究，確定最佳條件，按照最佳反應(yīng)條件，4-甲氧基溴苯與4-甲氧基苯乙炔反應(yīng)，以較高的收率得到1，2-雙（4-甲氧基苯基）乙炔。

1 ?實驗部分

1.1 ?原料與儀器

溴苯、4-甲氧基溴苯、苯乙炔、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（TEA），泰坦生物科技有限公司;4-甲氧基苯乙炔、三苯基膦（PPh₃）、碘化亞銅（CuI）、雙三苯基膦二氯化鈀（Pd（PPh₃）₂Cl₂），阿拉丁試劑有限公司;柱層析硅膠（300-400目），青島海洋化工廠;其它所有試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀（CDCl₃為溶劑，TMS為內(nèi)標），德國Bruker公司;?Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源），美國Waters公司;循環(huán)水型真空泵，鄭州長城科工有限公司;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠。

1.2 ?合成方法

1.2.1 ?標題化合物的合成路線（圖1）

1.2.2 ?標題化合物的合成

無氧條件下，并通入氮氣保護，在50 mL?的三口瓶中加入溴苯2.36 g（15.0 mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（20 mL）、三乙胺（10 mL）、苯乙炔1.02 g（10.0 mmol）、碘化亞銅190 mg（1.0 mmol）、三苯基膦787 mg（3.0 mmol）和雙三苯基膦二氯化鈀281 mg（0.4 mmol），反應(yīng)體系70 ℃攪拌8 h?后，體系中加入飽和食鹽水（25 mL）、乙酸乙酯（3 × 30 mL）萃取，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥、減壓旋蒸，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化（V_石油醚?： V_乙酸乙酯?= 20 ： 1），得到無色油狀液體1.58 g，收率88.7%。¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）： δ 7.65 ～ 7.56 （m， 4H）， 7.45 ～ 7.38 （m， 6H）. ¹³C NMR （100 MHz， CDCl₃）： δ 131.47， 128.17， 127.41， 120.78， 80.53. ESI-MS [M+1]⁺m/z 179.06。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?物料比對產(chǎn)物收率的影響

在有氧存在下，Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)中部分苯乙炔會發(fā)生自身偶聯(lián)而影響產(chǎn)物的收率。所以反應(yīng)需要進行嚴格無氧操作，考慮兩種原料的成本差異，我們選擇價格相對低廉的溴苯過量。當(dāng)催化劑Pd（PPh₃）₂Cl₂用量為n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.04∶1，PPh₃用量為n（PPh₃）∶n（苯乙炔）= 0.3∶1，CuI用量為n（CuI）∶n（苯乙炔） = 0.1∶1，反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和三乙胺（TEA）的混合溶劑（V∶V?= 2∶1），反應(yīng)溫度70 ℃，反應(yīng)時間8 h等條件不變時，對反應(yīng)物料比研究發(fā)現(xiàn)（表1），在物料比n（溴苯）∶n （苯乙炔）=1.3∶1時，收率僅為71.3%，提高溴苯的用量，當(dāng)溴苯與苯乙炔的物料比為1.4∶1時，收率達到76.6%，當(dāng)溴苯與苯乙炔的物料比為1.5∶1時，收率達到88.7%，繼續(xù)增加苯乙炔的量到1.6∶1時，收率沒有明顯變化。最終選擇最佳物料配比n（溴苯）∶n（苯乙炔）= 1.5∶1。

2.2 ?鈀催化劑用量對產(chǎn)物收率的影響

Pd（PPh₃）₂Cl₂催化溴苯與苯乙炔的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，鈀催化劑用量對反應(yīng)具有重要影響。在確定物料比為n（溴苯）∶n?（苯乙炔）= 1.5∶1，當(dāng)PPh₃用量為n?（PPh₃）∶n?（苯乙炔）= 0.3∶1，CuI用量為n（CuI）∶n（苯乙炔）= 0.1∶1，反應(yīng)溶劑為DMF和TEA的混合溶劑（V∶V?= 2∶1），反應(yīng)溫度70 ℃，反應(yīng)時間8 h等條件不變時，對催化劑Pd（PPh₃）₂Cl₂的用量研究發(fā)現(xiàn)（表2），在摩爾比n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n （苯乙炔）= 0.03∶1時，產(chǎn)物收率僅為67.5%，提高Pd（PPh₃）₂Cl₂用量，收率明顯升高，當(dāng)摩爾比為 0.04 ： 1時，收率達到88.7%，繼續(xù)增加Pd（PPh₃）₂Cl₂用量到0.05∶1和0.06∶1時，收率基本沒有明顯增加。最終選擇Pd（PPh₃）₂Cl₂用量為摩爾比n（Pd（PPh₃）2Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.06∶1。

2.3 ?反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響

在確定物料比為n（溴苯）∶n（苯乙炔） = 1.5∶1，催化劑Pd（PPh₃）₂Cl₂用量為n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.04∶1，當(dāng)PPh₃用量為n（PPh₃）∶n（苯乙炔）=0.3∶1，CuI用量為n（CuI）∶n（苯乙炔）= 0.1∶1，反應(yīng)溶劑為DMF和TEA的混合溶劑（V∶V= 2∶1），反應(yīng)時間8 h等條件不變時，對反應(yīng)溫度進行考察（如表3），在50 ℃反應(yīng)時，產(chǎn)物收率為46.1%。當(dāng)溫度升高到60 ℃時，收率升高到69.3%，繼續(xù)升高溫度到70 ℃時，收率明顯升高到88.7%，繼續(xù)升高溫度到80 ℃時，收率沒有明顯變化，所以確定最佳反應(yīng)溫度為70 ℃。

2.4 ?反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響

在確定物料比為n（溴苯）∶n?（苯乙炔） = 1.5∶1，催化劑Pd（PPh₃）₂Cl₂用量為n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.04∶1，反應(yīng)溫度70 ℃，當(dāng)PPh₃用量為n（PPh₃）∶n（苯乙炔）= 0.3∶1，CuI用量為n（CuI）∶n（苯乙炔）= 0.1∶1，反應(yīng)溶劑為DMF和TEA的混合溶劑（V∶V = 2∶1）等條件不變時，通過研究反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響發(fā)現(xiàn)（見表4），反應(yīng)5 h時，收率為46.1%，延長反應(yīng)時間，收率明顯升高，當(dāng)延長反應(yīng)時間至7 h時，收率提高至88.7%，但繼續(xù)延長反應(yīng)時間至8 h時，收率沒有明顯變化，TLC監(jiān)測反應(yīng)原料反應(yīng)完全。所以，最終確定最佳反應(yīng)時間為7 h。

3 ?反應(yīng)工藝應(yīng)用

合成路線見圖2。

按照最佳反應(yīng)工藝條件，4-甲氧基溴苯（15 mmol）與4-甲氧基苯乙炔（10 mmol）反應(yīng)得到1，2-雙（4-甲氧基苯基）乙炔，無色固體2.01 g，收率84.3%。¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 7.46 （d，?J = 8.9 Hz， 4H）， 6.85 （d， J= 8.9 Hz， 4H）， 3.82 （s， 6H）。ESI-MS [M+1]⁺?m/z 239.07（圖3）。

4 ?結(jié) 論

本文報道1，2-二苯乙炔的合成工藝，以溴苯和苯乙炔為原料， 經(jīng)過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到目標化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS確證。

并對Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)條件進行研究，確定最佳條件為：物料比為n（溴苯） ： n（苯乙炔）= 1.5 ： 1;催化劑Pd（PPh₃）₂Cl₂用量為n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）： n（苯乙炔）= 0.04 ： 1;PPh₃用量為n（PPh₃）： n（苯乙炔）= 0.3 ： 1;CuI用量為n（CuI）： n（苯乙炔）= 0.1 ： 1;反應(yīng)溶劑為DMF和TEA的混合溶劑（V?： V?= 2 ： 1）;反應(yīng)溫度70 ℃;反應(yīng)時間8 h;產(chǎn)物收率為88.7%。按照最佳反應(yīng)條件，4-甲氧基溴苯與4-甲氧基苯乙炔反應(yīng)得到1，2-雙（4-甲氧基苯基）乙炔，收率為84.3%。該工藝具有反應(yīng)時間短、收率高、適應(yīng)性廣等優(yōu)點。

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