局部進(jìn)展期食管癌新輔助治療進(jìn)展

馮 卓，葛 紅，于金明

食管癌(esophageal cancer,EC)是世界第六大常見(jiàn)癌癥[1]，中國(guó)食管癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)約占全球的50%[2]。局部進(jìn)展期食管癌單純手術(shù)治療預(yù)后欠佳，5 a生存率很少達(dá)到35%[3-4]。因此，發(fā)展出食管癌綜合治療[5-7]。日本根據(jù)JCOG9907研究[8]，推薦局部晚期食管鱗癌患者采用新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)聯(lián)合手術(shù)治療。多數(shù)西方國(guó)家依據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床研究結(jié)果[9]，確立新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)聯(lián)合手術(shù)為局部晚期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。最近，我國(guó)NEOCRTEC5010研究也報(bào)道，NCRT聯(lián)合手術(shù)較單獨(dú)手術(shù)顯著改善局部晚期食管鱗癌患者預(yù)后[10]。但目前食管癌新輔助治療的最佳方案仍存在爭(zhēng)議。

本文概述食管癌新輔助治療的研究現(xiàn)狀，并討論新輔助治療的相關(guān)模式及其臨床應(yīng)用進(jìn)展，以期為臨床選擇合理的治療方式提供參考。

1 新輔助放療

由于單純食管切除術(shù)后，局部區(qū)域失敗率高，而新輔助放療理論上可以降低術(shù)中腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，提高R0切除率。因此，70年代開(kāi)始嘗試通過(guò)將新輔助放療與手術(shù)聯(lián)合以期改善患者生存。

比較新輔助放療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial, RCT)，結(jié)果并不一致。其中2001年汪楣等[11]的研究納入從1977年至1989年的418 例食管中段鱗癌患者，新輔助放療組195 例(放療采用8MV X線，前后兩野對(duì)穿照射，劑量為41.4 Gy/20 f，間隔2～4周后進(jìn)行手術(shù))，單純手術(shù)組223例。結(jié)果顯示，兩組手術(shù)切除率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90.3% VS 85.7%，P=0.086)，新輔助放療組術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于單純手術(shù)組(22.2% VS 40.1%，P<0.001)，局部和區(qū)域復(fù)發(fā)率也明顯降低(22.7% VS 41.4%，P<0.050)，1、3、5 a生存率顯著高于單純手術(shù)組(72.0%、47.6%、42.8% VS 64.2%、40.0%、33.1%，P=0.024)，手術(shù)并發(fā)癥沒(méi)有增加。然而，其他4項(xiàng)RCT未發(fā)現(xiàn)新輔助放療組有顯著生存獲益[12-15]；這可能是因?yàn)椋孩俜暖煼秶鄬?duì)較小和/或劑量太小，可能不足以達(dá)到降期、殺滅陽(yáng)性淋巴結(jié)、提高手術(shù)切除率的效果；②放療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間太短，新輔助放療的效果可能還未完全顯現(xiàn)。

2012年Arnott等[16]對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，共納入1 147例患者(大多數(shù)為鱗癌)。結(jié)果顯示，新輔助放療可將總生存率提高3%～4%(HR=0.89；95% CI：0.78～1.01；P=0.062)，未顯著提高患者生存率。該研究樣本量較小，若能增加病例數(shù)至2 000例以上，生存率差異可能會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，關(guān)于新輔助放療能否提高遠(yuǎn)期生存率的臨床研究結(jié)果不一，需要更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步論證。目前新輔助放療不作為可切除食管癌患者的推薦治療方案。

2 新輔助化療

目前，新輔助化療已經(jīng)成為英國(guó)等部分西方國(guó)家和日本局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8，17-18]。但早期基于順鉑和/或5-氟尿嘧啶(5-FU)方案的大多數(shù)臨床研究未發(fā)現(xiàn)新輔助化療有生存獲益[13，19，21]。這可能與樣本量較小，腫瘤類型不單一和組織學(xué)異質(zhì)性以及使用的化療方案、劑量等相關(guān)。

2002年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究組的MRC OE02研究首次發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)有生存獲益[17]，這可能與該研究樣本量較大及R0切除率顯著改善有關(guān)。該研究納入1992年至1998年802例可切除食管癌患者，隨機(jī)分為新輔助化療組(順鉑+氟尿嘧啶方案化療2周期后手術(shù))和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，新輔助化療組R0切除率明顯高于單純手術(shù)組(60% VS 54%，P<0.010)，術(shù)后死亡率未增加(10% VS 10%)，5 a生存率顯著高于單純手術(shù)組(23.0% VS 17.1%，P=0.030)[22]。亞組分析顯示，接受新輔助化療的腺癌和鱗癌患者均有生存獲益。Boonstra等[23]2011年也報(bào)道，依托泊苷聯(lián)合順鉑的新輔助化療顯著改善了食管鱗癌(cT1-3N0-1M0-1a)患者的預(yù)后(HR=0.71；95% CI：0.51～0.98；P=0.030)。

日本JCOG9204研究認(rèn)為，術(shù)后輔助化療較單獨(dú)手術(shù)者無(wú)病生存率顯著提高[24]。而在西方國(guó)家，術(shù)前放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療[25-26]。因此，日本開(kāi)展了對(duì)比新輔助化療和術(shù)后化療的JCOG9907研究[8]，從2000年至2006年共入組330例臨床Ⅱ期或Ⅲ期(不包括T4期)胸段食管鱗癌患者，隨機(jī)分為新輔助化療組和術(shù)后化療組，化療方案均為順鉑聯(lián)合5-FU，21 d，共兩周期。結(jié)果表明，新輔助化療組和術(shù)后化療組R0切除率分別為72%和57%，5 a 生存率分別為55%和43%(HR=0.73；95% CI:0.54～0.99；P=0.040)，術(shù)后并發(fā)癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此研究結(jié)果，日本推薦順鉑和5-FU新輔助化療聯(lián)合手術(shù)作為Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

對(duì)比新輔助化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)的薈萃分析主要有兩項(xiàng)。GebskiV等[27]認(rèn)為新輔助化療有改善患者預(yù)后的趨勢(shì)(HR=0.90；95% CI：0.81～1.00；P=0.050)。而Sjoquist等[28]的薈萃分析顯示，新輔助化療可以顯著提高患者生存率(HR=0.87；95% CI：0.79～0.96；P=0.005)。這兩項(xiàng)薈萃分析都表明，新輔助化療可顯著提高食管腺癌患者的生存率，而食管鱗癌患者的生存率無(wú)明顯改善?？傊?，這些研究結(jié)果為新輔助化療在食管腺癌中的應(yīng)用提供了較多的證據(jù)。

為進(jìn)一步改善患者預(yù)后，一些大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還探討了新輔助化療聯(lián)合術(shù)后輔助化療(即圍手術(shù)期化療)在改善患者預(yù)后中的作用。2006年發(fā)表的MAGIC研究納入1994年至2002年503例Ⅱ期可切除胃食管腺癌患者，隨機(jī)分為圍手術(shù)期化療組(術(shù)前和術(shù)后行3周期表柔比星、順鉑聯(lián)合5-FU化療)和單純手術(shù)組。結(jié)果表明，術(shù)前化療對(duì)R0切除率的提高有限(69% VS 66%)，圍手術(shù)期化療組患者5 a 生存率較單純手術(shù)組明顯改善(36.3% VS 23%，HR=0.75；95% CI：0.06～0.93；P=0.009)[18]。2011年FNCLCC/FFCD的研究也顯示，順鉑和5-FU方案的圍手術(shù)期化療較單純手術(shù)顯著改善了可切除食管腺癌患者的生存率(HR=0.69；95% CI：0.50～0.95；P=0.020)[29]。

然而，2007年美國(guó)0113協(xié)作組報(bào)道的多中心臨床研究(RTOG8911試驗(yàn))[30]并未得出相似結(jié)論。該研究入組1990年至1995年440例cT1-3N0-1M0患者(鱗癌44%，腺癌51%)，其中圍手術(shù)期化療組采用順鉑加5-FU方案化療，術(shù)前3周期，術(shù)后2周期。結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組和單純手術(shù)組R0切除率分別為62%和59%(P=0.514)，3 a 生存率分別為23%和26%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示，接受圍手術(shù)期化療的腺癌患者較鱗癌患者獲益更大(HR=0.59；95% CI：0.44～0.80；P<0.001)。這些研究結(jié)果不一致可能與MAGIC研究和FNCLCC/FFCD入組的均為腺癌患者，而RTOG8911試驗(yàn)中有44%為鱗癌患者，不同組織學(xué)類型化療敏感性不同以及各研究中化療方案與周期不同相關(guān)。

總之，大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)表明，與單獨(dú)手術(shù)相比，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)可顯著改善可切除食管癌患者預(yù)后，腺癌患者受益較為明顯，但新輔助化療缺少來(lái)自中國(guó)的高級(jí)別證據(jù)。

3 新輔助放化療

對(duì)比新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療食管癌的隨機(jī)對(duì)照研究始于1986年和1989年[31-32]。早期研究發(fā)現(xiàn)新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)較單獨(dú)手術(shù)無(wú)顯著生存獲益[31-32]。但隨后的幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，接受基于CF方案(鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶)的新輔助放化療顯著改善了患者預(yù)后[33-34]。

2012年Van Hagen等人發(fā)表的多中心Ⅲ期臨床研究(CROSS)是新輔助放化療對(duì)比單純手術(shù)樣本量最大的研究[9，35]。該研究從2004年至2008年入組366例可切除(T2-3N0-1M0)食管或食管胃結(jié)合部癌患者(鱗癌23%、腺癌75%)。隨機(jī)分為NCRT聯(lián)合手術(shù)組(紫杉醇+卡鉑方案化療，每周1次，同期放療，41.4 Gy/23 f)和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，NCRT組的R0切除率(92% VS 69%；P<0.001)和5 a 生存率(47% VS 34%；P=0.003)較單獨(dú)手術(shù)組顯著改善。亞組分析表明，新輔助放化療顯著降低腺癌(P=0.07)和鱗癌(P=0.007)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

與CROSS研究入組局部晚期(主要是Ⅲ期)患者不同，法國(guó)2014年發(fā)表的FFCD9901研究?jī)H納入2000年至2009年的早期(Ⅰ期或Ⅱ期)食管癌患者[36]。其中， NCRT組術(shù)前順鉑和氟尿嘧啶方案化療兩周期，同期放療45 Gy/25 f。結(jié)果表明，NCRT組R0切除率(93.8% VS 92.1%；P=0.749)和3 a 生存率(47.5% VS 53.0%；HR=0.99；95% CI：0.69～1.40；P=0.940)與單純手術(shù)組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后院內(nèi)死亡率較高(11.1% VS 3.4%；P=0.049)。由于數(shù)據(jù)分析提示該研究將無(wú)法得到陽(yáng)性結(jié)果，導(dǎo)致研究中止。該結(jié)果可能歸因于：入組的均為早期患者；30個(gè)中心參與該研究，每個(gè)中心每年入組的患者不到2個(gè)；NCRT組中行手術(shù)的患者較少(86%)。

總之，并非所有上述研究都有足夠證據(jù)證明NCRT聯(lián)合手術(shù)較單獨(dú)手術(shù)有顯著生存優(yōu)勢(shì)。因此，Sjoquist等[28]對(duì)1983年至2004年12項(xiàng)比較新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)的RCT進(jìn)行了薈萃分析。納入的大多數(shù)研究采用5-FU加順鉑方案化療，放療劑量為20.0～50.4 Gy。結(jié)果表明，NCRT可以顯著改善患者生存率(HR=0.78；95% CI：0.70～0.88；P<0.001)，鱗癌(HR=0.80；95% CI：0.68～0.93；P=0.004)與腺癌(HR=0.75；95% CI：0.59～0.95；P=0.020)患者均有生存獲益。

然而，這些隨機(jī)對(duì)照研究大多都在西方國(guó)家開(kāi)展，腺癌占多數(shù)，鱗癌患者通常不超過(guò)80例，結(jié)果是否適用于鱗癌發(fā)病率極高的中國(guó)等東亞國(guó)家仍有待闡明。因此，F(xiàn)u等開(kāi)展了多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究(NEOCRTEC5010)[10]，比較局部晚期(T1-4N1M0/T4N0M0)食管鱗癌患者NCRT聯(lián)合手術(shù)與單獨(dú)手術(shù)的生存情況。納入2007年至2014年中國(guó)8個(gè)中心的451患者，隨機(jī)分為NCRT聯(lián)合手術(shù)組(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案化療，21 d，共兩周期，同期放療40 Gy/20 f)和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，NCRT組R0切除率(98.4% VS 91.2%，P=0.002)和3 a 生存率(75.1% VS 58.9%，P=0.025)較單純手術(shù)組顯著提高。除心律失常外(13% VS 4.0%；P=0.001)，術(shù)后并發(fā)癥無(wú)顯著增加。

綜上，目前多數(shù)研究表明，局部進(jìn)展期食管癌患者行新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)有顯著生存獲益，并且鱗癌、腺癌患者均能從中獲益，已經(jīng)成為多數(shù)西方國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

4 新輔助化療對(duì)比新輔助放化療

既往研究大多僅關(guān)注新輔助化療或新輔助放化療與單獨(dú)手術(shù)的比較，而直接對(duì)比這兩種新輔助療法的隨機(jī)對(duì)照研究很少，新輔助治療最佳模式尚未明確。

直接對(duì)比NCT和NCRT的隨機(jī)對(duì)照研究主要有3項(xiàng)。其中，2009年Stahl等[37]的研究納入126名胸下段或食管胃交界部腺癌患者(uT3-4NXM0)，隨機(jī)分為NCRT組(化療結(jié)束兩周后開(kāi)始放療，30 Gy/15f)和NCT組，新輔助化療方案均為2周期的順鉑、5-Fu和亞葉酸鈣。結(jié)果表明，NCRT組病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率顯著高于NCT組(15.6% VS 2.0%)，R0切除率(71.5% VS 69.5%)和3 a 生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(47.4% VS 27.7%；HR=0.67；95% CI：0.41～1.07；P=0.070)。該研究涉及19個(gè)中心，其中12個(gè)中心僅招募了5名患者，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。2010年Burmeister等[38]和2016年Klevebro等[39]發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究也報(bào)道，在食管或食管胃交界處腺癌患者中，接受NCT和NCRT者總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2011年Sjoquist等[28]的薈萃分析顯示，總體上，NCT與NCRT者預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.88；95% CI：0.76～1.01；P=0.070)。但NCT僅使腺癌患者受益(HR=0.83；95% CI：0.71～0.95；P=0.010)，而NCRT能使腺癌(HR=0.75；95% CI：0.59～0.95；P=0.020)和鱗癌(HR=0.80；95% CI：0.68～0.93；P=0.004)均獲益。

與傳統(tǒng)的薈萃分析不同，最近Chan等[40]使用網(wǎng)絡(luò)薈萃分析(network meta-analysis，NMA)綜合所有直接與間接對(duì)比這兩種新輔助療法的31項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共納入5 498例患者，發(fā)現(xiàn)NCRT較NCT有顯著生存獲益(HR=0.83；95% CI:0.70～0.96)，但術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.58，95% CI: 1.00～2.49)。亞組分析表明，接受NCRT的鱗癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于腺癌(HR=0.83；95% CI:0.70～0.97)。

既往直接對(duì)比這兩種新輔助療法的臨床研究大多發(fā)現(xiàn)，NCRT較NCT顯著提高了患者R0切除率和pCR率，有明顯改善預(yù)后的趨勢(shì)[37-39]，但并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為顯著的生存獲益。這可能是因?yàn)椋孩贅颖玖枯^小；②入組都是腺癌患者，并且不同試驗(yàn)之間原發(fā)腫瘤的位置和組織學(xué)亞型也不同；③在早期研究中，術(shù)前分期并不準(zhǔn)確，手術(shù)質(zhì)量包括淋巴結(jié)清掃的范圍等較差；④NCRT組中放療劑量較低(30/35 Gy對(duì)比CROSS研究[9]中的41.4 Gy)。

總之，關(guān)于哪種方案更好，目前仍沒(méi)有明確的答案。癌癥基因組學(xué)的證據(jù)表明，食管鱗癌的基因表達(dá)與頭頸部鱗癌最為相似，而腺癌更類似于胃癌[41-42]。鑒于頭頸部腫瘤對(duì)放化療較敏感，食管鱗癌患者可能應(yīng)優(yōu)先考慮接受放化療。但在亞洲，由于NCRT經(jīng)驗(yàn)有限，食管鱗癌患者多接受NCT。目前，在亞洲鱗癌患者中對(duì)比NCRT和NCT的臨床研究正在招募中。

5 小結(jié)

綜上所述，對(duì)于可切除的食管癌患者，新輔助治療后接受手術(shù)治療可獲得比單獨(dú)手術(shù)更好的長(zhǎng)期生存。但采取何種新輔助治療方式需參考患者的臨床分期、病理組織學(xué)類型、腫瘤病變部位等多種因素，并要高度重視治療的不良反應(yīng)及患者耐受性。

6 未來(lái)方向

目前，對(duì)食管癌分子機(jī)制的研究提供了新的治療靶點(diǎn)。許多靶向治療的藥物正在研究中[43]。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)也在包括食管癌在內(nèi)的幾種實(shí)體癌中取得了突破性進(jìn)展[44]。有研究報(bào)道，ICI在新輔助治療中比術(shù)后輔助治療中更有效[45]。因此，未來(lái)食管新輔助治療方案的選擇可能會(huì)更多，并且新型藥物的研發(fā)有希望進(jìn)一步提高患者的pCR率和生存率。

此外，新輔助治療后，大約1/3的患者可達(dá)到pCR。隨著新療法的出現(xiàn)和更精確的患者選擇，pCR率可能進(jìn)一步增加。因此，有研究提出對(duì)新輔助治療后達(dá)pCR的患者采用主動(dòng)監(jiān)測(cè)代替手術(shù)策略。最近，荷蘭已經(jīng)啟動(dòng)比較NCRT后達(dá)臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)的患者采用積極監(jiān)測(cè)和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的多中心Ⅲ期臨床研究[46]。將來(lái)，新輔助治療后臨床完全緩解的患者可能只需積極監(jiān)測(cè)而不必行手術(shù)。但迄今為止，尚無(wú)哪種診斷方式可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)新輔助治療的反應(yīng)，并且食管癌患者治療反應(yīng)存在很大差異，期望能進(jìn)一步開(kāi)展多中心前瞻性臨床研究，獲得高級(jí)別數(shù)據(jù)為臨床治療提供更可靠的依據(jù)，探索出一種適合中國(guó)食管鱗癌患者的綜合治療模式。