劉偉健，鄭 偉，寧玉萍

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛(ài)醫(yī)院，510370 廣東 廣州

1 病 例

患者，女，35歲，因“漸起心情差2個(gè)月”于2018年4月25日就診。發(fā)病以來(lái)無(wú)感冒、發(fā)燒和抽搐等。個(gè)人史，既往史無(wú)特殊?；颊呔驮\時(shí)，生命體征平穩(wěn)，體格檢查未見(jiàn)異常。精神檢查：意識(shí)清楚，定向力完整，接觸可，愁苦面容，主訴2月前因家庭原因出現(xiàn)心情差，無(wú)故哭泣、自責(zé)，稱自己對(duì)不起家人，反復(fù)擔(dān)心會(huì)有不好的事情發(fā)生，難以集中注意力，情感協(xié)調(diào)，未引出精神病性癥狀，自知力部分完整。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化基本正常；心電圖示：心率75次/分，竇性心律，右偏電軸；腦電圖：輕度不正常；頭顱CT未見(jiàn)明確異常。漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-17 item, HAMD-17)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評(píng)分分別為21分和12分。診斷：不伴精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作。予以草酸艾司西酞普蘭片(百適可，山東京衛(wèi)制藥有限公司，1802212)和腦安滴丸(安瑙，遼源譽(yù)隆亞?wèn)|藥業(yè)有限責(zé)任公司，171013)治療，草酸艾司西酞普蘭10 mg/次，bid，腦安滴丸1 g/次，bid。服藥第4天，患者背部和腹部皮膚出現(xiàn)散在紅色粟粒大小皮疹，伴瘙癢，周?chē)つw發(fā)紅，無(wú)皮溫升高、無(wú)滲液、無(wú)膿液?；颊咭詾槭谴采嫌闷凡粷嵥缕ふ?，清潔衣物及臥室后，皮疹仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。服藥第5天，皮疹范圍迅速擴(kuò)大，粟粒大小，分布密集，遍及面部、四肢、軀干，周?chē)つw發(fā)紅，伴劇烈瘙癢，有燒灼感，無(wú)皮溫升高?；颊咦孕型庥闷ぱ灼剿幐啵Ч芳?。于服藥第7天，在醫(yī)生指導(dǎo)下將草酸艾斯西酞普蘭片減量至10 mg/d，腦安滴丸劑量不變，2天后皮疹減少至消失。服藥14天后，患者病情好轉(zhuǎn)，無(wú)情緒低落，無(wú)焦慮、緊張，注意力集中，工作效率可，睡眠可。HAMD-17和HAMA評(píng)分分別為5分和3分。維持草酸艾司西酞普蘭片10 mg/d和腦安滴丸2 g/d治療。

2 討 論

草酸艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)的再攝取，對(duì)去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)再攝取作用微弱，是抗抑郁治療的一線藥物。主要副作用有頭暈、鼻竇炎、呵欠、惡心、嘔吐、口干、食欲下降、食欲增強(qiáng)、體重增加、腹瀉、便秘、焦慮、性欲減退、失眠、嗜睡、關(guān)節(jié)痛、疲勞等，皮疹的發(fā)生偶見(jiàn)，發(fā)生率約為0.1%～1%。腦安滴丸為中成藥，主要用于偏頭痛引起的健忘、頭暈、神疲乏力等，少數(shù)患者服用后會(huì)出現(xiàn)輕度惡心、胃脹。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)僅有少量關(guān)于西酞普蘭聯(lián)合用藥致皮疹的個(gè)案報(bào)道[1]，國(guó)外文獻(xiàn)亦鮮有報(bào)道[2-3]。但未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道腦安滴丸導(dǎo)致皮疹。雖然尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道草酸艾司西酞普蘭與其引起的皮疹呈劑量相關(guān)性，但本例患者在服用草酸艾司西酞普蘭以及腦安滴丸后第4天出現(xiàn)皮疹，發(fā)展迅速，在草酸艾司西酞普蘭減量后(腦安滴丸劑量不變)，皮疹迅速消退，故考慮皮疹可能與草酸艾司西酞普蘭的劑量相關(guān)。

藥疹的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，個(gè)體對(duì)藥物的代謝差異、個(gè)體用藥時(shí)的身體狀況、遺傳以及藥物的化學(xué)特性都與藥疹的發(fā)生有關(guān)。本例患者為麻疹型藥疹，此類藥疹發(fā)生率最高，約占所有藥疹的90%[4]。雖然本例患者未行基因檢測(cè)，但有研究報(bào)道HLA-A*3101基因系卡馬西平引起麻疹型藥疹的易感基因[5]，因此推測(cè)該患者亦有可能攜帶這一基因。另外，免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)是大部分藥疹的發(fā)生機(jī)制。本案例中，草酸艾司西酞普蘭導(dǎo)致麻疹型藥疹為Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)(遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng))。Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)由T細(xì)胞介導(dǎo)：草酸艾司西酞普蘭進(jìn)入機(jī)體與效應(yīng)T細(xì)胞(主要為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞)結(jié)合后，引起單個(gè)核細(xì)胞和組織損傷。研究顯示，角質(zhì)形成細(xì)胞能被藥物特異性的CD4+T細(xì)胞殺傷[6]，且在表皮基膜帶浸潤(rùn)的CD4+T細(xì)胞的數(shù)目遠(yuǎn)比CD8+T細(xì)胞多[7]，因此，此類藥疹主要由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)[8]。靶細(xì)胞被CD4+T細(xì)胞分泌的顆粒酶以及穿孔素殺傷[9]。同時(shí)，被抗原(本案例中為草酸艾司西酞普蘭和/或其代謝物)活化的CD4+T細(xì)胞釋放IFN-γ、TNF-α，導(dǎo)致單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)并進(jìn)一步釋放IL-1、IL-4、IL-5和IL-6等加重炎癥反應(yīng)[6,10]。

本例個(gè)案中，草酸艾司西酞普蘭所致皮疹為輕型藥疹。若輕型藥疹沒(méi)有得到及時(shí)干預(yù)，有可能發(fā)展為重型藥疹，危及生命[4]。而且，對(duì)于一些個(gè)體，變態(tài)反應(yīng)存在交叉過(guò)敏的情況。有個(gè)案報(bào)道，患者在服用草酸艾司西酞普蘭后出現(xiàn)痤瘡性皮疹，在停用后皮疹消退，當(dāng)患者換用另一種SSRIs類藥物時(shí)，痤瘡性皮疹再發(fā)[3]。草酸艾司西酞普蘭存在誘發(fā)一些罕見(jiàn)不良反應(yīng)(如皮疹)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，有交叉過(guò)敏的可能性，且若不及時(shí)干預(yù)，可能會(huì)引起嚴(yán)重后果。臨床實(shí)踐中應(yīng)進(jìn)一步觀察、研究和總結(jié)，為臨床用藥提供參考。