孔維星，李功迎

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067

抑郁癥是指由多種可能的原因引起的、以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類疾病。抑郁癥給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球疾病負(fù)擔(dān)最重的精神障礙之一。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2030年，抑郁癥將成為全球疾病致殘的主要原因[1-2]。抑郁癥病因復(fù)雜，至今尚未闡明。研究者在動(dòng)物模型或抑郁癥患者中觀察到異常的鞘脂類代謝，特別是神經(jīng)酰胺濃度的改變，提出神經(jīng)酰胺可能是聯(lián)絡(luò)抑郁癥中樞腦功能損傷與外周炎癥、氧化應(yīng)激之間的重要環(huán)節(jié)[3-5]。故神經(jīng)酰胺和其他鞘脂類代謝產(chǎn)物在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用值得深入研究。本文通過(guò)對(duì)神經(jīng)酰胺及酸性鞘磷脂酶與抑郁癥相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述，為抑郁癥病因的研究提供新思路。

1 酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)概述

大腦中決定細(xì)胞基本功能的一類重要分子是脂質(zhì)，其中，鞘脂類對(duì)維持腦細(xì)胞膜的完整性及信號(hào)傳遞有重要意義。鞘脂類包括神經(jīng)酰胺類、鞘磷脂類、腦苷脂類和神經(jīng)節(jié)苷脂類等。雖然在數(shù)值上鞘脂類只構(gòu)成細(xì)胞膜很小的一部分，但鞘脂類可改變細(xì)胞膜的穩(wěn)定性及膜受體的穩(wěn)定性和功能，在抑郁癥等精神疾病中發(fā)揮重要作用[6-7]。神經(jīng)酰胺處于鞘脂類代謝產(chǎn)物的中心，在多種代謝酶的作用下維持含量的動(dòng)態(tài)平衡，參與細(xì)胞多種基礎(chǔ)生命過(guò)程。神經(jīng)酰胺通常聚集于細(xì)胞膜的特定區(qū)域，被稱為神經(jīng)酰胺富集區(qū)，通過(guò)允許受體的寡聚，放大或修飾細(xì)胞信號(hào)，從而影響各種疾病狀態(tài)，包括抑郁癥、肺癌和肺炎等[7-9]。酸性鞘磷脂酶是鞘脂類代謝的關(guān)鍵酶，能水解鞘脂類生成神經(jīng)酰胺，調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺動(dòng)態(tài)平衡。酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)在細(xì)胞存活、增殖、分化、凋亡等多個(gè)重要的生理過(guò)程中發(fā)揮作用[10-12]。

2 酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)與抑郁癥

關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)，既往普遍被接納的是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說(shuō)。但隨著研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)該假說(shuō)存在許多不足：第一，噻奈普汀與SSRIs類藥物的藥理機(jī)制相反，其促進(jìn)5-羥色胺的再攝取，卻能夠產(chǎn)生抗抑郁效果；第二，神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙濃度升高的快速性與應(yīng)用抗抑郁藥2～4周才緩慢起效的延遲性不相符[6,10]；第三，降低體內(nèi)炎癥水平有助于減輕抑郁癥狀。以上三點(diǎn)僅用單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說(shuō)顯然無(wú)法解釋。且抑郁癥患者普遍存在炎癥因子水平升高、氧化應(yīng)激、HPA軸失調(diào)等[13-17]，提示抑郁癥不僅是一種精神障礙，更是一種系統(tǒng)性疾病，其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探索。而神經(jīng)酰胺在細(xì)胞膜分布廣泛，調(diào)控細(xì)胞信號(hào)分子的傳遞，在神經(jīng)元的存活與凋亡中發(fā)揮重要作用[9]；在海馬體中，新生的、未成熟的神經(jīng)元會(huì)遷移到顆粒細(xì)胞層中分化成熟，這一過(guò)程大約需要3～4周，這個(gè)時(shí)間段與許多抗抑郁藥物起效的延遲時(shí)間基本吻合[18]。神經(jīng)酰胺還可能作用于免疫-炎癥因子系統(tǒng)進(jìn)而引發(fā)抑郁癥[9]。故酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)很可能在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用，但確切機(jī)制尚未被完全闡明。以下將從臨床研究和臨床前研究?jī)蓚€(gè)階段介紹酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)與抑郁癥的研究進(jìn)展。

2.1 臨床證據(jù)

Kornhuber等[3]研究顯示，重度抑郁癥患者外周血單個(gè)核細(xì)胞的酸性鞘磷脂酶活性升高，并且與漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale 17-item，HAMD-17)評(píng)分呈正相關(guān)。此研究間接表明抑郁癥患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中神經(jīng)酰胺含量增加，且神經(jīng)酰胺濃度的升高與抑郁癥嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性。Rhein等[19]研究中，重度抑郁癥患者血細(xì)胞中SMPD1基因編碼的選擇性剪接發(fā)生的頻率較正常對(duì)照組低。該課題組曾得出“對(duì)SMPD1基因的選擇性剪接增加，將會(huì)導(dǎo)致酸性鞘磷脂酶活性降低”的結(jié)果[20]，結(jié)合目前研究，得出與Kornhuber等一致的結(jié)論：重度抑郁癥患者的外周血中酸性鞘磷脂酶活性增加，神經(jīng)酰胺濃度升高，血液生化改變與抑郁癥嚴(yán)重程度之間具有相關(guān)性。Demirkan等[21]在一項(xiàng)樣本量較大(n=742)的研究中得出了特異性的神經(jīng)酰胺種類與抑郁癥相關(guān)的結(jié)果：C18∶0與流調(diào)中心用抑郁量表(Center for Epidemiological Studies-Depression Scale，CES-D)評(píng)分呈正相關(guān)，C20∶0與醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scales，HADS)評(píng)分呈正相關(guān)，盡管最終此研究并未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但由于樣本量較大，對(duì)神經(jīng)酰胺與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)仍有一定的提示作用。

2.2 臨床前證據(jù)

2.2.1 抗抑郁劑作用于酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)

基于對(duì)抑郁癥患者外周血的研究，酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)得到廣泛關(guān)注，此系統(tǒng)被認(rèn)為可以作為抗抑郁藥物作用的靶點(diǎn)。由于人類種族的特殊性，對(duì)酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)的進(jìn)一步探究更多的是在抑郁癥動(dòng)物模型中展開(kāi)。Gulbins等[4]應(yīng)用抗抑郁藥阿米替林和氟西汀降低了慢性不可預(yù)測(cè)性抑郁模型小鼠(以下簡(jiǎn)稱抑郁模型小鼠)海馬體內(nèi)酸性鞘磷脂酶活性和神經(jīng)酰胺濃度，結(jié)果與預(yù)測(cè)相同，阿米替林與氟西汀增加了神經(jīng)細(xì)胞的增殖、存活和成熟，并改善了抑郁模型小鼠的抑郁行為。將抗抑郁劑阿米替林及氟西汀施加于抑郁癥患者來(lái)源的體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，效果相似，抗抑郁藥使神經(jīng)細(xì)胞的增殖、存活及成熟明顯增加。抑郁模型小鼠過(guò)表達(dá)酸性鞘磷脂酶、用神經(jīng)酰胺代謝阻滯劑治療或直接在小鼠海馬區(qū)注射C16類神經(jīng)酰胺，均使神經(jīng)酰胺濃度升高，神經(jīng)細(xì)胞增殖、成熟和存活的比率均較對(duì)照組低。Gulbins等[4]證明了神經(jīng)酰胺確實(shí)在抑郁癥患者中起到重要作用，能引起神經(jīng)發(fā)生的衰減；抗抑郁劑可以通過(guò)抑制酸性鞘磷脂酶發(fā)揮抗抑郁效果。研究顯示，褪黑素通過(guò)抑制酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)，降低小鼠海馬神經(jīng)酰胺濃度而發(fā)揮其抗抑郁作用，改善了應(yīng)激小鼠的抑郁行為；在酸性鞘磷脂酶缺乏的小鼠中，抗抑郁作用則缺失[22-23]。多種抗抑郁藥物似乎是酸性鞘磷脂酶的功能性抑制劑[4,22-24]，能夠逆轉(zhuǎn)應(yīng)激對(duì)野生型和過(guò)表達(dá)酸性鞘磷脂酶抑郁模型小鼠的抑郁行為，但在酸性鞘磷脂酶基因缺失的小鼠中沒(méi)有逆轉(zhuǎn)，抑郁行為沒(méi)有改善，表明酸性鞘磷脂酶是抗抑郁作用起效的靶點(diǎn)[4,9]。

2.2.2其他非抗抑郁劑或精神活性物質(zhì)作用于酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)

將芬地林(一種酸性鞘磷脂酶的抑制劑而沒(méi)有被報(bào)道為抗抑郁劑)分別應(yīng)用于野生型小鼠和酸性鞘磷脂酶基因缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠[4]。結(jié)果顯示在野生型小鼠中，芬地林與阿米替林和氟西汀的作用非常相似，芬地林降低了酸性鞘磷脂酶活性和神經(jīng)酰胺的濃度，導(dǎo)致其海馬體中神經(jīng)元增加，并促進(jìn)了神經(jīng)元的成熟與存活，而在酸性鞘磷脂酶基因缺陷小鼠中則沒(méi)有這一系列的改變。與Gulbins等[4,9]的研究結(jié)論相似，酸性鞘磷脂酶過(guò)度表達(dá)的小鼠在曠場(chǎng)試驗(yàn)、光暗盒試驗(yàn)及強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中均表現(xiàn)出抑郁癥狀。此外，Müller等[25]研究顯示，抑郁狀態(tài)下主動(dòng)選擇飲酒的行為能重建小鼠伏隔核內(nèi)鞘脂質(zhì)和單胺類物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生抗抑郁作用。因此，多種非抗抑郁劑可能具有抑制酸性鞘磷脂酶的作用，有望作為緩解抑郁癥狀的輔助性用藥。

3 酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)參與抑郁癥的可能機(jī)制

3.1 神經(jīng)元細(xì)胞凋亡與可塑性障礙

抑郁癥患者多存在海馬神經(jīng)元發(fā)生、存活與成熟障礙，神經(jīng)元可塑性不及正常人[19]。抑郁癥患者血液生物化學(xué)研究及動(dòng)物模型均顯示神經(jīng)酰胺在神經(jīng)元發(fā)生、存活及成熟等多方面均發(fā)揮重要作用，且與抑郁癥狀相關(guān)[3-5]。海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵，中間環(huán)節(jié)可能與應(yīng)激激活線粒體進(jìn)而促成細(xì)胞凋亡有關(guān)[26-27]。在細(xì)胞凋亡中，各種通路的交叉使線粒體成為細(xì)胞凋亡最重要的細(xì)胞器[28]，而神經(jīng)酰胺是一種重要的凋亡信號(hào)分子，純化的線粒體內(nèi)含有多種參與神經(jīng)酰胺代謝的酶，故線粒體可能是一種細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺“代謝池”[29]。線粒體很可能是神經(jīng)酰胺致凋亡效應(yīng)的靶位點(diǎn)，神經(jīng)酰胺與線粒體共同參與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡與可塑性調(diào)節(jié)，在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)紊亂

HPA軸紊亂可能是神經(jīng)酰胺參與抑郁癥的一個(gè)機(jī)制。大部分抑郁癥患者HPA軸過(guò)度活躍，血漿中皮質(zhì)醇濃度升高[30]。HPA軸主要負(fù)責(zé)生物體對(duì)壓力刺激的反應(yīng)，HPA軸的失調(diào)可能導(dǎo)致過(guò)度適應(yīng)或過(guò)度補(bǔ)償，繼而引發(fā)不必要的細(xì)胞損傷和死亡[31]。HPA軸部分由海馬體調(diào)控，而海馬體被認(rèn)為對(duì)HPA軸有負(fù)的調(diào)控作用[32]。因此，可能是神經(jīng)酰胺濃度升高引起海馬體神經(jīng)發(fā)生的衰減和可塑性障礙，進(jìn)而抑制了海馬對(duì)HPA軸的負(fù)性調(diào)控作用，最終導(dǎo)致HPA軸的過(guò)度活躍。糖皮質(zhì)激素是參與壓力應(yīng)激反應(yīng)的重要分子，其濃度一方面受HPA軸負(fù)性調(diào)節(jié)，另一方面抑郁癥患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的過(guò)量分泌，可能進(jìn)一步抑制神經(jīng)發(fā)生[31]。由此，機(jī)體出現(xiàn)惡性循環(huán)，即神經(jīng)酰胺濃度升高，海馬體萎縮，HPA軸過(guò)度活躍增加糖皮質(zhì)激素的濃度，激素濃度的升高又抑制海馬神經(jīng)發(fā)生，抑郁癥癥狀逐漸加重。具體復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程有待進(jìn)一步探索。

3.3 炎癥機(jī)制

抑郁癥中另一個(gè)普遍現(xiàn)象是炎癥水平升高[13-15]，多表現(xiàn)為促炎細(xì)胞因子濃度升高和急性期C反應(yīng)蛋白(CRP)水平偏高[33-34]。這種關(guān)聯(lián)是否具有因果關(guān)系還有待確定。神經(jīng)酰胺可能通過(guò)上調(diào)促炎細(xì)胞因子引起神經(jīng)炎癥甚至神經(jīng)退化性改變[9]。可見(jiàn)神經(jīng)酰胺很可能通過(guò)作用于免疫-炎癥系統(tǒng)進(jìn)而引發(fā)抑郁癥。

4 小結(jié)與展望

酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)可能在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)主要是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞的增殖與凋亡，或通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能，從而誘發(fā)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性改變或引起HPA軸調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而引發(fā)抑郁癥。目前已有作用于酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)的候選藥物[24]，如酸性鞘磷脂酶功能性抑制劑(Functional inhibitors of acid sphingomyelinase，F(xiàn)IASMA)已被批準(zhǔn)用于多種疾病的治療，不久的將來(lái)很可能被用于治療抑郁癥。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步深入研究酸性鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺系統(tǒng)與抑郁癥的因果關(guān)聯(lián)，促進(jìn)新型抗抑郁劑的開(kāi)發(fā)，以提高療效、改善抑郁癥患者生活質(zhì)量。