青斑樣血管病的治療進(jìn)展

謝 麗，李 利

青斑樣血管病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、疼痛性血管堵塞性疾病，以網(wǎng)狀青斑、潰瘍、星狀象牙白色萎縮性瘢痕為特征，好發(fā)于小腿和踝部周圍。最早于1955 年由Feldaker 等報(bào)道[1]，又稱為網(wǎng)狀青斑伴夏季潰瘍、節(jié)段性透明性血管炎、青斑樣血管炎或白色萎縮，目前公認(rèn)的命名為青斑樣血管病。其發(fā)病率為1:10 萬(wàn)[2]。該病發(fā)病機(jī)制不明，可能與凝血、纖溶功能障礙有關(guān)[3]。治療以擴(kuò)管、抗凝、促纖溶為主，包括抗凝劑、合成類固醇激素、抗血小板藥物、靜脈注射免疫球蛋白等，本文將對(duì)其治療方式進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述。

1 抗凝劑

青斑樣血管病其發(fā)病機(jī)制可能與凝血功能障礙有關(guān)，抗凝治療是青斑樣血管病的主要治療原則。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，抗凝劑是青斑樣血管病第一常用的藥物，也是目前報(bào)道最多的單藥療法[4]。常用的藥物有低分子肝素[5]、華法林[6,7]、利伐沙班[8,9]、阿哌沙班[10,11]等。使用抗凝劑治療的63 例患者中62 例（98%）取得良好療效，其中34 例患者（54%）使用利伐沙班[4]。利伐沙班是凝血因子X(jué)a 的抑制劑，在凝血級(jí)聯(lián)過(guò)程中，內(nèi)源性和外源性途徑均會(huì)激活因子X(jué)（Xa），進(jìn)而導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生。因此，Xa 因子是抗凝治療的理想靶點(diǎn)，Xa 因子抑制劑現(xiàn)在被廣泛用于治療和抑制復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞癥[11]。利伐沙班具有安全性高、給藥方式為口服、服藥期間無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）等特點(diǎn)，其劑量為20 mg/d，分2 次口服[8]。其他研究表明，新型Xa 因子抑制劑阿哌沙班，長(zhǎng)期單用可有效的治療和預(yù)防青斑樣血管病的復(fù)發(fā)，其劑量為10 mg/d[10]。多項(xiàng)報(bào)告顯示，利伐沙班和阿哌沙班可以迅速的緩解疼痛（1 d ～4 周），促進(jìn)潰瘍愈合（1 ～8 周），提高患者生活質(zhì)量[9,10,12]。在使用華法林和低分子肝素時(shí)，需要將INR 值控制在2 ～3，以免出現(xiàn)出血事件等不良反應(yīng)。

2 合成類固醇激素

合成類固醇激素是治療青斑樣血管病第二常用的單藥療法[4]。包括達(dá)那唑[13]、糖皮質(zhì)激素，其中達(dá)那唑最常用，200 mg/d，用藥2 周左右見(jiàn)效[14]，國(guó)內(nèi)報(bào)告11 例患者服用達(dá)那唑后，有10 例取得了良好的效果[15]。達(dá)那唑是一種促性腺激素抑制劑，其機(jī)制可能與增強(qiáng)纖溶和抑制凝血有關(guān)[13,16]。此外，達(dá)那唑可誘導(dǎo)肝臟合成蛋白酶抑制劑（如蛋白質(zhì)C 和S），并降低脂蛋白a 的水平[16]。研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白a升高與青斑樣血管病的發(fā)生有關(guān)[17]。目前對(duì)于是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍未統(tǒng)一，原發(fā)性的青斑樣血管病單用糖皮質(zhì)激素可能無(wú)效，但部分患者并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡[18]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[19]，糖皮質(zhì)激素可以作為單用或聯(lián)合用藥，對(duì)于并發(fā)結(jié)締組織疾病的患者有較好的療效，但應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。

3 抗血小板藥物

抗血小板藥物包括阿司匹林[20]、雙嘧達(dá)莫[21]、貝前列腺素鈉[19]、己酮可可堿[22]、西洛他唑[23]等。阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧合酶，影響血小板的聚集和血栓形成，前列腺素可以舒張血管，抑制血小板的聚集和粘附。西洛他唑是一種磷酸二酯酶3A 抑制劑，可以抑制血小板凝集，具有抗凝作用。Mendiratta 等[23]成功治愈1 例頑固的青斑樣血管病?？寡“逅幬锟梢宰鳛閱我化煼?，也可和其他藥物聯(lián)合使用，需要注意的是有患者在服用己酮可可堿[24]后出現(xiàn)了彌漫性脫發(fā)，服用阿司匹林后出現(xiàn)蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。

4 靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIg）

多項(xiàng)研究表明IVIg 對(duì)治療青斑樣血管病有較好的療效[25,26]，不良反應(yīng)少，劑量為每個(gè)周期2 g/kg，通常需要6 個(gè)周期。其確切作用機(jī)制尚不完全清楚，可能通過(guò)抑制抗磷脂抗體、血小板粘附和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能發(fā)揮抗凝作用[26]。但是，IVIg 價(jià)格昂貴，患者依從性較差，可能更適合治療難治性青斑樣血管病[4]。

5 纖溶藥

青斑樣血管病的發(fā)病可能與纖溶功能障礙有關(guān)，其組織病理有血栓的形成，因此纖溶藥對(duì)于該病有一定的效果。組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）可增加纖溶，促進(jìn)潰瘍愈合[27]，但部分患者存在纖溶酶原激活劑抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）突變，并且存在出血等不良事件，其安全性和有效性需進(jìn)一步驗(yàn)證[28]。重組rtPA 可避開(kāi)PAI-1 突變對(duì)tPA 的抑制作用，對(duì)治療青斑樣血管病有一定的希望[29]。纖溶藥常用于抗凝、抗血小板等治療無(wú)效的患者。

6 物理治療

高壓氧治療可迫使高濃度的氧氣溶解在血漿中，抵消組織的缺血[30]。此外，還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中纖溶物的釋放，促進(jìn)血管生成，有助于潰瘍的愈合[27]。每周5 d，持續(xù)2 ～5 周的高壓氧治療可使青斑樣血管病的疼痛和潰瘍緩解[31]。4 例患者接受補(bǔ)骨脂聯(lián)合長(zhǎng)波紫外線（psoralen and ultraviolet A，PUVA）照射治療后取得了滿意的效果，但其中2 例在停止治療數(shù)月后復(fù)發(fā)[32]。PUVA 的作用機(jī)制還不明確，可能與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答有關(guān)[33]。PUVA 和高壓氧治療僅在少數(shù)病例中報(bào)告，還需要長(zhǎng)期大量的臨床實(shí)踐驗(yàn)證其有效性和安全性，不作為青斑樣血管病的一線治療。

7 其他治療

①生物制劑，如利妥昔單抗[34]。②免疫抑制劑，如環(huán)孢素[35]。③其他舒張血管的藥物，如煙酸[36]、硝苯地平[22]。④對(duì)于伴發(fā)高同型半胱氨酸的青斑樣血管病患者，選擇維生素B6、葉酸、維生素B12，可使皮損和疼痛緩解[37]。⑤多西環(huán)素，一種2 代四環(huán)素類抗生素，具有抗炎活性，在皮膚科被廣泛應(yīng)用于痤瘡、玫瑰痤瘡等的治療，2 例青斑樣血管病的患者接受多西環(huán)素 200 mg/d 治療后，潰瘍和疼痛達(dá)到有效緩解[38]。⑥此外，1 例青斑樣血管病患者，接受了每月1 次富血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）治療，同時(shí)服用非甾體類抗炎藥，3 個(gè)月后潰瘍和疼痛緩解，其機(jī)制可能與PRP 中含有高濃度的血小板，可以通過(guò)趨化、細(xì)胞增殖、血管生成和組織重塑促進(jìn)傷口愈合[39]。⑦一般治療：臥床休息、戒煙[40]、抬高患肢、加壓療法[36]等。

青斑樣血管病是一種罕見(jiàn)的皮膚病，臨床上少見(jiàn)，且常被誤診為其他血管炎性疾病，病程長(zhǎng)，易反復(fù)，疼痛明顯，給患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了嚴(yán)重的影響。盡管治療方法眾多，但療效不理想，缺乏多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)觀察，無(wú)統(tǒng)一的有效的治療方案，除了單藥療法，大多數(shù)患者往往需要聯(lián)合治療。