倪 婧 蔡 嶸 任 剛 汪心韻

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）是小兒最常見的肝臟惡性腫瘤[1]。HB 發(fā)病相對(duì)隱匿，臨床癥狀不典型，大部分以體檢發(fā)現(xiàn)或者以偶然發(fā)現(xiàn)腹部包塊就診，發(fā)現(xiàn)時(shí)部分患者腫塊體積已較大，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)稱有10%～20%的病例發(fā)現(xiàn)時(shí)就存在肺轉(zhuǎn)移[2]，這對(duì)治療造成了一定困難。目前對(duì)于肝母細(xì)胞瘤患者最主要的方式是手術(shù)治療，同時(shí)輔以新輔助化療、輔助化療的方式[1，3-5]。在對(duì)患者治療方案的選擇上，影像學(xué)表現(xiàn)起到了至關(guān)重要的作用。通過影像學(xué)檢查，我們除了可以對(duì)肝母細(xì)胞瘤進(jìn)行PRETEXT/POSTTEXT 分期，確定病灶的范圍、病灶數(shù)目、位置、轉(zhuǎn)移情況外，我們也可以對(duì)肝母細(xì)胞瘤治療效果及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估、判斷。本文的主要目的是回顧性分析肝母細(xì)胞瘤患兒一般臨床病理特點(diǎn)、治療前后影像學(xué)特征變化及療效評(píng)估，總結(jié)肝母細(xì)胞瘤治療效果、分析并探索影響預(yù)后的因素。

方 法

1.研究對(duì)象

以2012 年9 月-2018 年10 月期間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治住院的具有術(shù)前各期影像學(xué)資料、經(jīng)穿刺檢查以及手術(shù)治療后病理證實(shí)并能隨訪的肝母細(xì)胞瘤患者為研究對(duì)象，共68 例。

2.方法

2.1 臨床及病理資料：收集患兒的年齡、性別、臨床癥狀、化療記錄、手術(shù)記錄、AFP 濃度等相關(guān)病史及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果；頭、胸腹或骨掃描等相關(guān)影像學(xué)資料，包括術(shù)前各期腫塊大小、位置、腫塊內(nèi)部密度/信號(hào)、術(shù)前分期等；病理分型，根據(jù)穿刺或術(shù)后標(biāo)本石蠟切片病理結(jié)果輔以免疫組化結(jié)果確定腫瘤病理學(xué)分型。同時(shí)，對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪、搜集相關(guān)影像資料。

2.2 影像檢查及影像分析：患兒初診及術(shù)前均采用 CT 檢查，部分患者具有超聲及 MR 圖像。采用德國(guó)Siemens 雙源CT（SOMATOM DEFINITION）掃描機(jī)及相應(yīng)的圖像后處理工作站。掃描條件，層厚5mm，120kV，電流根據(jù)患者生理?xiàng)l件做自動(dòng)跟蹤調(diào)節(jié)。增強(qiáng)對(duì)比劑選用歐乃派克（350mgI/ml），劑量：2ml/kg（體重）。注射速率：年齡＜1 歲為1ml/s，1 ～5 歲為1.5ml/s，＞5 歲為2ml/s。若患者不合作，可在掃描之前15min 給予適量的鎮(zhèn)靜劑，待其進(jìn)入睡眠后再進(jìn)行掃描。首先進(jìn)行腹部平掃，增強(qiáng)掃描分別于注射后20s、70s 采集圖像，掃描范圍為膈頂開始，至髂嵴水平。對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行1mm 層厚重建，利用同機(jī)配備軟件進(jìn)行圖像后處理。必要時(shí)在工作站上行多平面容積重建圖像（multi-plannar reconstruction，MPR）及最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）觀察血管情況。

由兩名放射科醫(yī)師根據(jù)患兒初發(fā)未治療時(shí)、治療期間、術(shù)前肝母細(xì)胞瘤患者的影像學(xué)資料分析，包括病灶的大小、部位、單發(fā)或多發(fā)、鈣化、出血、囊變、臨近血管、轉(zhuǎn)移以及PRETEXT 分期等情況。其中以腫塊的最大徑線作為衡量腫塊大小的指標(biāo)。其中關(guān)于高危因素分析包括高危因素：①肝外侵襲(腫瘤侵犯鄰近器官或腹膜結(jié)節(jié)或合并腹腔積液)；②淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③腹腔內(nèi)出血；④除淋巴結(jié)外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤門靜脈主干或肝靜脈3 分支或/和下腔靜脈受累（腫瘤完全梗阻或包埋、侵犯血管瘤栓形成）；⑥AFP＜100ng/ml；⑦PRETEXT Ⅳ期。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況

本組研究中肝母細(xì)胞瘤男患兒占40 人，女性患兒占28 人，男女比例約1.43：1；初發(fā)就診年齡≤3歲患兒46 例（67.6%），＜5 歲57 例（83.8%），平均年齡31.63±29.90 月。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中AFP 升高達(dá)100%，AFP＞100，000ng/ml 占44 例（64.7%），AFP100 ～100，000ng/ml 占24 例（35.3%）， 病例中未搜集到AFP＜100ng/ml 者。初診實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中貧血表現(xiàn)患兒36 例（59.0%，36/61），血小板計(jì)數(shù)升高患兒占46 例（75.4%，46/61），均值（ 733.85±373.38）×109/L。

表1 病理與預(yù)后相關(guān)性

圖1 A ～C 示化療前下腔靜脈癌栓?；? 次后，D ～F 示下腔靜脈癌栓明顯變小，邊緣出現(xiàn)鈣化；肝內(nèi)腫塊明顯減小。

圖2 左側(cè)外腳踝部靜脈注入顯像劑。A.骨顯像圖示椎胸腰椎、左側(cè)肱骨頭、右側(cè)鎖骨、多個(gè)肋骨骨轉(zhuǎn)移。B.化療后骨轉(zhuǎn)移消失。

根據(jù)患兒的主訴及家屬代主訴確定首發(fā)癥狀，其中主要以腹部增大或體檢發(fā)現(xiàn)腹部腫塊就診，其次表現(xiàn)為腹痛、腹脹、嘔吐，發(fā)熱，咳嗽等，表現(xiàn)并不具有特異性。在本組患兒中，有3 例患者同時(shí)患有其他先天性病癥，包括肺囊腺瘤畸形，淋巴管畸形以及先天性房間隔缺損。

在本組研究中，38 例為上皮型，其中21 例為單純上皮成分，17 例為混合上皮成分；30 例為混合性上皮和間葉型。

圖3 A ～D 示化療前肝內(nèi)腫塊。E ～H 示化療后腫塊明顯減小，肝內(nèi)出現(xiàn)鈣化，壞死囊變區(qū)擴(kuò)大。

2.治療前后影像學(xué)表現(xiàn)

68 例患兒中，就診時(shí)病灶最大徑范圍約3.8 ～16.0cm，平均大小約11.27±2.80cm。病灶單發(fā)者59 例（86.8%），多發(fā)者9 例（13.2%）。單發(fā)病灶僅位于肝右葉32 例（47.1%），僅位于肝左葉12 例（17.6%）；單發(fā)病灶同時(shí)累及肝左右葉15 例（22.1%），其中主體位于肝右葉的6 例，主體無(wú)法區(qū)分左右葉6 例。累及肝左右葉多發(fā)病灶中，主體位于肝右葉3 例。68 例患兒中病灶主體位于肝右葉占60.3%（41/68）。

68 例患者中其中8 例直接手術(shù)切除，其中7 例患者原因?yàn)槟[瘤PRETEXT 分期為Ⅰ～Ⅱ期，另外1名患者在病程中出現(xiàn)腫瘤破裂出血；60 例進(jìn)行術(shù)前化療，化療后腫塊大小均值7.11±2.44cm；新輔助化療病人中55 例（90%，54/60）體積減??；2 例化療后體積稍增加，最大直徑均值增加1cm，2 例病人術(shù)前影像病灶僅限于肝內(nèi)，未有臨近侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，術(shù)后證明POST-TEXT 分期均為Ⅱ期，病理結(jié)果分別為單純上皮型（胎兒）、混合性上皮和間葉型（上皮成分為胎兒型）；3 例體積未見明顯變化，其中1 例初診即發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移、下腔靜脈瘤栓，PRE TEXT Ⅳ期，病理結(jié)果是混合上皮型（胎兒、胚胎成分），另2 例PRETEXT 分期均為Ⅱ期，病理結(jié)果混合性上皮和間葉型（上皮成分為胎兒型）和單純上皮型（胎兒型），后者體積較大，最大徑約15.9cm。

本次研究中，病灶呈多結(jié)節(jié)融合狀或呈類圓形團(tuán)塊狀；內(nèi)部密度及信號(hào)常不均勻，平掃部分可見病灶內(nèi)可見細(xì)砂礫狀、粗糙顆粒狀鈣化，增強(qiáng)后病灶可因壞死囊變出現(xiàn)病灶內(nèi)不強(qiáng)化區(qū)域，腫塊實(shí)質(zhì)強(qiáng)化明顯，部分病灶實(shí)質(zhì)整體或部分動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，部分病灶門脈期強(qiáng)化較明顯，這可能與腫塊血供不同有關(guān)；經(jīng)過化療的患者45 例（75%，45/60）病灶內(nèi)壞死、囊變區(qū)域擴(kuò)大，42 例（70%，42/60）鈣化范圍擴(kuò)大或鈣化量增多。

根據(jù)影像68 例患者中，PRETEXT Ⅰ期3 例，PRETEXT Ⅱ 期24 例，PRETEXT Ⅲ 期29 例，PRETEXT Ⅳ期12 例；予以新輔助化療的60 例患者，22 例（36.7%）分期發(fā)生變化，15 例PRETEXT Ⅲ期患者降期POST-TEXT Ⅱ期，5 例Ⅳ期患者降期POST-TEXT Ⅲ期，1 例Ⅳ期患者降期POSTTEXT Ⅱ期，1 例Ⅱ期 患 者 降 期POST-TEXT Ⅰ期。術(shù)后對(duì)比總體準(zhǔn)確率為86.7%（59/68）； PRETEXT/POST-TEXT分期前后不一致的病例中，4 例術(shù)前分期為Ⅱ期，手術(shù)結(jié)果證實(shí)為Ⅲ期，1 例術(shù)前分期為Ⅳ期， 手術(shù)結(jié)果證實(shí)為Ⅲ期；4 例術(shù)前分期為Ⅲ期，術(shù)后3 例為Ⅱ期，1 例為Ⅳ期。

在68 例患者中，初診時(shí)共有20 例（29.4%，20/68）患者存在轉(zhuǎn)移、腫瘤破裂、臨近侵犯以及門脈、下腔靜脈癌栓表現(xiàn)，其中12 例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移（60%，12/20）；存在肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移6 例，門靜脈、肝靜脈/下腔靜脈受侵或伴癌栓形成共7 例；腫瘤破裂5 例，骨轉(zhuǎn)移、臨近侵犯轉(zhuǎn)移各2 例。予以新輔助化療的患者，其中肺轉(zhuǎn)移7 例減小，4 例消失，1 例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶反復(fù)；肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶3 例消失，2 例減小，1 例原肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶減小但出現(xiàn)新發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶；門靜脈、肝靜脈/下腔靜脈瘤栓新輔助化療后病灶均有減小消失，1 例患者出現(xiàn)局部鈣化，1 例患者肝門部側(cè)枝循環(huán)形成；骨轉(zhuǎn)移骨掃描病灶均消失。如圖1 ～3。

3.手術(shù)方式及術(shù)后隨訪

68 例患者中，主要采取腫瘤切除術(shù)、左/右半肝切除術(shù)、左/右三葉切除術(shù)以及肝移植的手術(shù)方式，部分患者先行TACE 術(shù)后予以手術(shù)切除，患者術(shù)后均予以輔助化療。18 例患者在術(shù)后治療中或隨訪中出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶反復(fù)或新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。5 例患者于3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移增多、反復(fù)，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，6例患者于6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝或肺轉(zhuǎn)移；4 例患者于1 年內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移；3 例患者于2 年內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或腹壁轉(zhuǎn)移。

初診時(shí)存在轉(zhuǎn)移、腫瘤破裂、鄰近侵犯以及門脈、下腔靜脈癌栓表現(xiàn)的20 例患者中，術(shù)后其中13例（65%，13/20）患者在輔助化療過程中或之后出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移或肝/肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶反復(fù)；另外7例患者，隨訪超過3 年為5 例，3 例初診即發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移、1 例初診發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、1 例初診發(fā)現(xiàn)下腔靜脈瘤栓，在新輔助化療及輔助化療過程中轉(zhuǎn)移病灶消失，其余兩例隨訪小于1 年。

初診未有高危表現(xiàn)的患者中5 例在隨訪中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移3例，其中肝轉(zhuǎn)移2例，病理分別為混合性上皮和間葉型（上皮成分主要為為胚胎型）、混合上皮型（胚胎型為主、胎兒型）；另外1 例為單純上皮型（胎兒型），出現(xiàn)單一肺轉(zhuǎn)移，切除后，隨訪1 年半AFP 正常。隨訪2 年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移為2 例，1 例混合上皮型（胚胎為主、胎兒型）患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1 例為混合上皮型（胎兒型、胚胎型、部分為巨梁型）患者出現(xiàn)腹壁轉(zhuǎn)移灶。

4.病理與預(yù)后

38 例為上皮型，其中21 例為單純上皮成分，17例為混合上皮成分；單純上皮成分中僅1 例為巨梁型，未發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞未分化病例。30 例為混合性上皮和間葉型。

術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的18 例病例中，以胚胎成分為主的病例有7 例，占38.9%，含胚胎成分病例有13例，占 72.2%；具體見表1。

討 論

肝母細(xì)胞瘤是小兒肝臟最常見的惡性腫瘤，90%患者發(fā)病年齡在5 歲以內(nèi)，本組＜5 歲患者達(dá)83.8%；近年來發(fā)病率有升高[3]，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤PRETEXT 分期就比較高，并有一部分患者就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或伴有其他高危因素，而文獻(xiàn)中稱＞8 歲，AFP＜100ng/ml 以及存在轉(zhuǎn)移的病例預(yù)后差[4]，這對(duì)患者的治療提出了挑戰(zhàn)。

對(duì)于肝母細(xì)胞瘤，最主要治療手段依然是手術(shù)治療，同時(shí)新輔助化療及輔助化療也有著舉足輕重的作用。目前，對(duì)于肝母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移灶的治療、血管侵犯、瘤體破裂等相關(guān)治療上依然是難點(diǎn)。我國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)2009 年率先提出了《兒童肝母細(xì)胞瘤多學(xué)科診療規(guī)范》（CCCGHB2009），并于2016年進(jìn)行補(bǔ)充修改，對(duì)診斷時(shí)危險(xiǎn)度分層做了補(bǔ)充，同時(shí)也對(duì)肝臟多發(fā)病灶、血管浸潤(rùn)、廣泛轉(zhuǎn)移以及肝移植指征等做了說明（CCCGHB2016）[6]。

68 例患者就診時(shí)腫塊平均大小約11.27±2.80cm，60 例進(jìn)行術(shù)前化療，90%病例體積減小，化療后腫塊大小均值7.11±2.44cm。術(shù)前術(shù)后分期符合率可以達(dá)到86.7%，對(duì)于體積較大腫塊或隱匿小病灶，在腫瘤分期、臨近血管情況的影像判斷上就造成了一定困難。

在本組患者中，病理中上皮成分以胎兒上皮成分為主并且分期在Ⅰ期～Ⅲ期未發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例中，預(yù)后較好；病理中上皮成分以胎兒上皮成分為主，并有其他系統(tǒng)累及的患者，預(yù)后較差；病理中上皮成分以胚胎上皮成分為主的患者7 例（7/12，58.3%）預(yù)后較差。對(duì)于不伴轉(zhuǎn)移灶的血管瘤栓及僅有骨轉(zhuǎn)移的患者在化療后，效果較好；3 例初診即有肺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后也相對(duì)較好，2 例是上皮間葉混合型，胎兒上皮為主，術(shù)后ki67 分別為10%+、15%+，1 例是單純胎兒型、ki67 2%+。經(jīng)過分析，胚胎上皮成分對(duì)于預(yù)后影響大，而病理成分中是否含有間葉成分對(duì)于預(yù)后影響較小。

而對(duì)于發(fā)現(xiàn)時(shí)即PRETEXT Ⅲ期/Ⅳ期并伴有多系統(tǒng)受累的患者或者在治療過程中出現(xiàn)腫瘤破裂的患者預(yù)后較差，這些患者在隨訪中9 例（9/10，90%）的患者在半年至2 年內(nèi)出現(xiàn)病情反復(fù)、惡化，1例患者隨訪小于半年，隨訪過程中疾病穩(wěn)定（SD）。

對(duì)于肝外轉(zhuǎn)移灶的治療依然是難點(diǎn)，最多見是肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移患者生存率在25%～50%[2，7]；在68 例患者中，初診時(shí)12 例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移（17.6%，12/68），均予以新輔助化療，其中肺轉(zhuǎn)移7 例減小，4 例消失，1 例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶反復(fù)；3 例化療后肺轉(zhuǎn)移消失的患者，隨訪3 年并未復(fù)發(fā)，1 例化療后肺轉(zhuǎn)移消失的患者后隨訪中復(fù)發(fā)。1 例患者肝腫瘤術(shù)后肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，化療后減小，后行肺轉(zhuǎn)移切除，術(shù)后半年內(nèi)殘余肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)有增大，預(yù)后差。1 例單純胎兒型患者術(shù)后隨訪中出現(xiàn)單一肺結(jié)節(jié)，AFP 升高，術(shù)后病理為轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后AFP 恢復(fù)正常，隨訪1 年半未出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶?？赡茉趯?duì)于化療后單一肺轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)治療后效果較好。

有文獻(xiàn)報(bào)道稱分期較高的患兒進(jìn)行肝移植，五年存活率可達(dá)80.7%[8]，但本組肝移植病例較少，僅1 例，初診時(shí)發(fā)現(xiàn)門脈瘤栓，腫塊大并累及肝門，肝移植術(shù)后10 個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，化療后疾病穩(wěn)定（SD）；治療1 年后出現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。

肝母細(xì)胞瘤術(shù)后患者定期復(fù)查對(duì)于監(jiān)測(cè)病情至關(guān)重要；本組患者在術(shù)后2 年內(nèi)，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病例逐漸降低，但在術(shù)后第1 年轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率達(dá)83.3%（15/18），術(shù)后半年達(dá)61.1%（11/18）；術(shù)后第2 年轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率占17.7%（3/18）。所以對(duì)于術(shù)后患者，術(shù)后1 ～2年密切復(fù)查格外重要。

AFP 對(duì)于監(jiān)測(cè)術(shù)后病情有著重要作用[4]。在隨訪過程中，50 例患者在術(shù)后等治療過程中AFP 值進(jìn)行性下降并恢復(fù)正常，隨訪過程中并未出現(xiàn)AFP 升高；18 例患者在術(shù)后治療中或隨訪中出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶反復(fù)或新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，其中13 例患者術(shù)后AFP 水平下降，后呈逐漸上升；4 例患者術(shù)后AFP 水平下降，后維持高值水平波動(dòng)，波動(dòng)不大，這些病例都存在肺轉(zhuǎn)移，并于新輔助化療后肺轉(zhuǎn)移灶有縮小，但術(shù)后或有轉(zhuǎn)移灶增大或合并新發(fā)轉(zhuǎn)移灶；1 例患者在隨訪中先發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，但AFP 水平不高，后再次復(fù)查時(shí)AFP 升高。對(duì)于術(shù)后隨訪中AFP 對(duì)于病情判斷至關(guān)重要，同時(shí)輔以其他部位檢查，當(dāng)出現(xiàn)孤立肺結(jié)節(jié)，密切監(jiān)測(cè)AFP 水平尤為重要。

病理類型及高危因素對(duì)于肝母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后判斷起重要作用，通過影像學(xué)檢查我們可以確定高危因素以及評(píng)估在治療過程中的變化；同時(shí)可以對(duì)肝母細(xì)胞瘤進(jìn)行PRETEXT/POST-TEXT 分期，評(píng)估新輔助化療對(duì)腫瘤降期療效；對(duì)于術(shù)后的肝母細(xì)胞瘤患者，實(shí)驗(yàn)室檢查及定期多系統(tǒng)影像學(xué)隨訪對(duì)病情評(píng)估至關(guān)重要。