帕金森病基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

魏穎鴻

作者單位：110023 遼寧省沈陽市，沈陽市第五人民醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是繼阿爾茨海默病之后的第二大類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在65歲以上人群中的患病率約為1%～2%［1］。PD主要發(fā)生在男性，發(fā)病率隨年齡的增長而增加，與西方國家相比，東方國家的患病率和發(fā)病率均略低［2］。PD主要的臨床表現(xiàn)包括：運動遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫和步態(tài)姿勢異常，并以路易（Lewy）小體形成、多巴胺能神經(jīng)元變性和功能缺失為病理基礎(chǔ)。PD的確切病因尚不清楚，目前認(rèn)為PD的發(fā)生可能與免疫／炎癥、氧化應(yīng)激、氨基酸毒性以及線粒體功能異常等多種機(jī)制有關(guān)。但越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素在疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。因此，對PD易感基因的鑒定一直是研究的熱點。本文就PD基因多態(tài)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PARK家族基因

1.1 α-突觸核蛋白（α-synuclein，SNCA）基因 SNCA基因是第一個被發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)的常染色體顯性基因（即PARK1和PARK4），位于染色體4q21～q23上，其編碼的SNCA蛋白是Lewy小體的重要組成部分。PD的病理表現(xiàn)為SNCA蛋白的異常聚集。研究表明，SNCA的基因變異在家族性和散發(fā)性PD中均起著重要的作用，且與散發(fā)性PD的相關(guān)性最強(qiáng)［3］。然而，由于多數(shù)研究的樣本量較小和遺傳異質(zhì)性等原因，研究結(jié)果仍存在爭議。SNCA蛋白分子量相對較小，可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、細(xì)胞分化和信號傳遞，基因的重復(fù)突變或者點突變可導(dǎo)致SNCA蛋白聚集，從而導(dǎo)致PD的發(fā)生［4］。與PD易感性相關(guān)的基因多態(tài)性位點主要包括 rs12021074、 rs2583988、 rs356219、 rs2736990［5-7］。Fang等［8］的 Meta 分析結(jié)果顯示，rs2736990（C／T）基因多態(tài)性的T等位基因，TT和TC基因型可降低PD的罹患率。此外，Sultan等［9］在巴基斯坦人群中的研究表明， SNCA rs104893875、 rs104893877 和rs104893878可能與PD的發(fā)生無關(guān)。除了與PD的易感性有關(guān)之外，SNCA基因多態(tài)性與PD病人的認(rèn)知功能障礙也具有相關(guān)性［7］。

1.2 富含亮氨酸重復(fù)序列激酶（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）基因 即PARK8基因，編碼一個大而復(fù)雜的多結(jié)構(gòu)域蛋白，包括錨蛋白（ankyrin，ANK）區(qū)域、富含亮氨酸重復(fù)序列（leucine-rich repeat，LRR）區(qū)域、GTP酶結(jié)構(gòu)域（Roc）、Roc的 C 端區(qū)（C-terminal of Roc，COR）、激酶結(jié)構(gòu)域（kinase）以及 WD40 結(jié)構(gòu)域［10］。 LRRK2基因位于染色體 12q12，LRRK2 的主要變異形式包括 R1441C、R1441G、R1441H、R1514Q、Y1699C、G2019S、I2020T、I2012T 和 G2385R 等，且G2019S是PD最常見的突變之一。研究表明，LRRK2基因是白種人、德系猶太人和北非人最常見的引起PD的常染色體顯性遺傳基因［11］。 Zhao 等［12］發(fā)現(xiàn)，R1628P基因多態(tài)性可增加亞洲人群罹患PD的風(fēng)險，且該基因多態(tài)性與早發(fā)型PD和晚發(fā)型PD均存在顯著的相關(guān)性。Shu等［13］的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，LRRK2 R1628P基因多態(tài)性可導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（cyclin-dependent kinase 5， CDK5）磷酸化，上調(diào)LRRK2的活性，從而使神經(jīng)元死亡。研究顯示，攜帶LRRK2基因的PD病人比非攜帶者認(rèn)知功能下降的概率增高。然而，Hong等［14］的研究結(jié)果顯示，LRRK2 G2385R基因多態(tài)性可能與PD病人認(rèn)知功能障礙無關(guān)。

1.3 PARK16基因 PARK16基因位于染色體1q32上，主要的基因多態(tài)性位點包括SLC45A3、NUCKS1、RAB7L1、SLC41A1、PM20D1等。 研究表明，PARK16 rs947211基因多態(tài)性可能不是PD發(fā)生的危險因素，尤其是在亞洲東北部地區(qū)的人群中［15］。此外，RAB7L1 rs1572931基因多態(tài)性可降低PD的發(fā)病率，并在德系猶太人、伊朗人的研究中得到了證實［16-17］。Bai等［18］進(jìn)行的Meta分析結(jié)果證實，PARK16基因多態(tài)性位點rs823128A＞G、rs1572931C＞T和rs823156A＞G可以降低PD發(fā)生的風(fēng)險。Deng等［19］進(jìn)行了一項長達(dá)9年的縱向研究，研究結(jié)果表明，PARK16變異攜帶者在患病5年后比非攜帶者運動癥狀的發(fā)展惡化更明顯。

Foo等［20］對來自新加坡、香港、馬來西亞、韓國、中國大陸和臺灣的22 729例漢族人進(jìn)行了首次全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study， GWAS）分析。研究結(jié)果表明，SNCA、LRRK2和MCCC1與歐洲和亞洲人群PD的相關(guān)性均較強(qiáng)。此外，在DLG2、SIPA1L2、STK39、VPS13C、RIT2、BST1 和 PARK16 等位點上發(fā)現(xiàn)了其與PD的相關(guān)性，但并沒有發(fā)現(xiàn)對亞洲人PD發(fā)生風(fēng)險有較大影響的特異性位點。

此外，PD相關(guān)的PARK家族致病基因還有Parkin基因（PARK2）、UCH-L1 基因（PARK5）、PTEN 誘導(dǎo)激酶1基因（PTEN-induced kinase 1，PARK6）、DJ-1基因（PARK7）、ATP13A2 基因（PARK9）、FBXO7 基因（PARK15）、GAK 基因（PARK17）、HLA-DRA 基因（PARK18）等。

2 維生素D受體 （vitamin D receptor，VDR）基因

1，25（OH）2D3是維生素 D3的活性代謝產(chǎn)物，在調(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡和維持骨骼健康方面至關(guān)重要。研究表明，維生素D可能也在大腦發(fā)育的過程中發(fā)揮作用，通過調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)多巴胺的生物合成［21］。VDR基因位于第12號染色體上，在多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)大量表達(dá)。研究表明，PD的細(xì)胞病理學(xué)變化主要表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元喪失，1，25（OH）2D3與VDR結(jié)合后，能夠促進(jìn)患有PD的青年大鼠受損黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的修復(fù)［22］。維生素D缺乏可增加PD發(fā)生的風(fēng)險［23］。常見的VDR基因多態(tài)性位點主要包括 rs2228570、Taq I（rs731236）、Apa I（rs7975232）、Bsm I（rs1544410）、Fok I（rs10735810）等。在不同人群的研究中，結(jié)果各異。有研究認(rèn)為PD易感性與VDR基因多態(tài)性位點Fok I相關(guān)［24］。然而，Kang等［25］認(rèn)為在韓國人群中，PD與VDR基因多態(tài)性（包括 BsmI、FokI、Apa I和 Taq I）沒有相關(guān)性。Wang等［26］的 Meta 分析結(jié)果表明，VDR rs1544410 與PD易感性無關(guān)，且分層分析表明，rs2228570與亞洲人PD易感性相關(guān)，而與高加索人PD易感性無關(guān)。

3 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catecholamine-O-methyl transferase，COMT）基因

COMT是一種重要的代謝酶，參與了多巴胺和去甲腎上腺素等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的失活。因此，COMT活性的增加可能直接降低PD病人黑質(zhì)多巴胺的含量。人COMT基因位于染色體22q11.1～q11.2，Val158Met基因多態(tài)性位點在第4個外顯子158號密碼子上，使氨基酸從纈氨酸變?yōu)榈鞍彼?。Wang等［27］認(rèn)為，與其他民族相比，COMT Val158Met基因多態(tài)性與日本人和印度人PD的相關(guān)性更密切。研究表明，攜帶Val等位基因人群的COMT活性比攜帶Met等位基因人群高3～4倍。因此，Val158Met基因多態(tài)性可使COMT活性降低，從而增加PD病人抑郁的發(fā)生率。然而，一項針對中國PD病人的研究結(jié)果表明，尚未發(fā)現(xiàn)Val158Met多態(tài)性與PD抑郁之間的相關(guān)性，該位點基因多態(tài)性并非中國PD抑郁人群的遺傳易感因素［28］。恩他卡朋是一種常見的COMT基因抑制劑，可以通過阻斷COMT基因，抑制左旋多巴在外周的代謝，使血漿左旋多巴濃度保持穩(wěn)定，并能增加其進(jìn)腦量，提高治療效果。李華鋼等［29］在中國人中使用恩他卡朋聯(lián)合左旋多巴／卡比多巴（LCE方案）治療PD，發(fā)現(xiàn)相對于攜帶COMT基因rs4680位點GA／AA基因型的PD病人，攜帶GG基因型的PD病人“開”期時間延長，“關(guān)”期時間縮短，PD綜合評分量表（the unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）Ⅱ～Ⅳ評分降低，且抑郁和生活質(zhì)量的改善情況也更優(yōu)。

4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）基因

BDNF基因位于染色體11p13。BNDF在大腦中分布廣泛，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化和存活中至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明，BDNF基因多態(tài)性可能影響PD的患病率或臨床病程。與正常對照組相比，PD病人中黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNPC）存活的多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)的BDNF水平較低。因此，BDNF的減少可能與PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失和PD的發(fā)病有關(guān)。同時，PD病人血清BDNF 水平也明顯降低［30］。 Zintzaras 等［31］的研究表明，BDNF Val66Met與PD易感性無關(guān)，但亦有研究顯示其可能是PD病人認(rèn)知功能障礙的危險因素［32］。Svetel等［33］的觀點與之相反，認(rèn)為這種多態(tài)性與 PD病人的認(rèn)知功能之間不存在關(guān)聯(lián)。最近的研究顯示，BDNF Val66Met基因多態(tài)性的GG基因型與PD的發(fā)生及抑郁和焦慮的嚴(yán)重程度相關(guān)［34］。據(jù)報道，在使用多巴胺能藥物治療過程中，與攜帶2個Val等位基因的PD病人相比，攜帶Met等位基因的PD病人更早發(fā)生左旋多巴誘導(dǎo)異動癥 （L-dopa-induced dyskniesia，LID）［35］。

5 β葡萄糖腦苷脂酶（β-glucocerebrosidase，GBA）基因

GBA基因位于人染色體1q21。越來越多證據(jù)顯示，基因的變異可導(dǎo)致其活性降低，GBA基因與散發(fā)性PD的發(fā)生有密切聯(lián)系，但其在PD中的具體機(jī)制尚不清楚。研究顯示，GBA基因的突變將改變細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成，促進(jìn)SNCA在細(xì)胞質(zhì)中的積聚，不僅會對神經(jīng)元產(chǎn)生氧化毒性作用，還會導(dǎo)致囊泡循環(huán)障礙，從而促進(jìn)PD的發(fā)生［36］。與PD相關(guān)的GBA基因突變位點主要是 N370S、L444P 和R359X 等。 Amaral等［37］的研究表明，GBA基因N370S和L444P多態(tài)性與巴西北部地區(qū)人群PD的發(fā)生相關(guān)。此外，另一項在以色列人群中的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)PD病人的GBA基因發(fā)生N370S 和 L444P 突變［38］。

6 其他

PITX3基因位于第10號染色體上，PITX3是一種轉(zhuǎn)錄因子，對中腦多巴胺能神經(jīng)元的早期分化、功能和存活具有重要意義。PITX3基因多態(tài)性可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育及功能出現(xiàn)顯著障礙，增加罹患PD的風(fēng)險。 PITX3 rs4919621（A＞T）和 rs2281983（C＞T）基因多態(tài)性與PD的易感性關(guān)系密切。同時，PITX3基因多態(tài)性可能增加PD病人發(fā)生癡呆的風(fēng)險［39］。Qiu等［40］的研究結(jié)果表明，在亞洲人群中，PITX3基因rs3758549位點與PD的易感性顯著相關(guān)，尤其是與早發(fā)性PD相關(guān)，而與白種人PD的發(fā)生無關(guān)。

目前已知的與PD相關(guān)的多巴胺受體（dopamine receptor， DR）基因主要有 DRD2、DRD3、DRD5。 DRD2基因位于染色體11q23上，參與突觸前和突觸后神經(jīng)元的多巴胺作用［41］。 DRD2TaqIA （rs1800497）是該基因的主要遺傳變異，不僅與運動癥狀波動和運動障礙等有關(guān)，也與左旋多巴治療PD病人的療效相關(guān)［42］。

目前，研究較為深入的基因還包括亞甲基四氫葉酸還原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因、單胺氧化酶（monoamine oxidase B，MAOB）基因、多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）基因、囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白（vesicular monoamine transporter， VMAT）基因等。

7 總結(jié)

綜上所述，盡管目前有關(guān)PD與基因多態(tài)性的研究報道越來越多，但是各研究結(jié)果尚不一致。為了獲得全面可靠的結(jié)論，今后應(yīng)在不同民族中進(jìn)行大樣本、多中心的表型研究和功能分析，并對基因多態(tài)性與PD易感性之間的關(guān)系進(jìn)行更可靠的評價，以便更加了解具體的發(fā)生機(jī)制，為PD的診斷、治療及預(yù)后判斷提供更加準(zhǔn)確的理論依據(jù)，為設(shè)計出治療PD的新型靶向藥物奠定理論基礎(chǔ)。