首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）是一種主要局限于大腦和脊髓的罕見且嚴(yán)重的免疫性疾病，可以表現(xiàn)為局灶性或彌漫性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]，目前對其發(fā)病機制仍知之甚少。在成人中尚未發(fā)現(xiàn)明確的PACNS相關(guān)遺傳特征，但有研究提示貓眼綜合征染色體區(qū)候選基因1（cat eye syndrome chromosome region, candidate 1，CECR1）突變導(dǎo)致編碼腺苷脫氨酶2功能缺失與兒童復(fù)發(fā)性卒中和結(jié)節(jié)性多動脈炎有關(guān)[2]，但尚未有在PACNS中發(fā)現(xiàn)CECR1突變的報道。與繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎不同的是，PACNS無外周血管炎及其他受累表現(xiàn)，且外周血免疫炎癥相關(guān)實驗室指標(biāo)大多正常[3]。隨著神經(jīng)影像學(xué)和病理活檢技術(shù)的發(fā)展，臨床工作者對PACNS的認(rèn)識不斷深入，致使該病的診斷準(zhǔn)確性有所提高，總體預(yù)后也有顯著改善。

1 PACNS的臨床表現(xiàn)

PACNS可以發(fā)生在包括兒童期在內(nèi)的任何年齡階段，其發(fā)病峰值年齡約為50歲，臨床表現(xiàn)主要包括頭痛、腦血管意外、腦病表現(xiàn)、脊髓病變癥狀以及視神經(jīng)損害等[1]。其中，頭痛是最常見的癥狀，但不同患者的頭痛存在較大差異，典型者表現(xiàn)為隱匿起病的伴有認(rèn)知障礙的頭痛發(fā)作。腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作在PACNS患者中很常見，但大多無法依據(jù)某一責(zé)任血管受累來解釋病變部位[3-4]。可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）是與PACNS進(jìn)行鑒別的最主要病種，如果患者表現(xiàn)為急性霹靂樣頭痛，則提示RCVS的可能性較大，而PACNS患者少見急性霹靂樣頭痛[4]；如果發(fā)生不明原因的顱內(nèi)出血，也應(yīng)考慮RCVS可能，需要進(jìn)一步評估。如果表現(xiàn)為全身癥狀、顱外器官功能障礙或急性期反應(yīng)物水平升高等，則提示全身性疾病或繼發(fā)性病變可能。

2 用于PACNS診斷的輔助檢查

目前尚缺乏切實有效的用于診斷PACNS的輔助檢查。當(dāng)臨床疑為PACNS時，可參照CALABRESE和MALLEK[5]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過結(jié)合病史、影像學(xué)表現(xiàn)、腦脊液分析結(jié)果以及腦病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析，同時排除PACNS類似病變。血清學(xué)和腦脊液檢查主要用于排除繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎以及因感染或腫瘤等其他疾病引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[6]。PACNS患者的血清免疫炎癥指標(biāo)水平可輕度升高，如果表現(xiàn)為顯著升高則常提示全身感染、炎癥或結(jié)締組織病等繼發(fā)性病因可能[6]。影像學(xué)檢查在PACNS診斷和鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用，但由于疾病在影像學(xué)上往往存在“同病異影”“異影同像”現(xiàn)象，因而增加了診斷難度，此時就需要結(jié)合腦脊液檢查等輔助檢查手段，而最終確診則有賴于腦組織活檢。

2.1 腦脊液檢查

腦脊液檢查是診斷PACNS以及進(jìn)行鑒別診斷的重要輔助檢查手段。80%～90%的經(jīng)病理學(xué)確診的PACNS患者存在CSF檢查結(jié)果異常[5,7]，可表現(xiàn)為與無菌性腦膜炎一致的檢查結(jié)果，即伴有腦脊液白細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)輕度增加、總蛋白水平升高、可見寡克隆區(qū)帶以及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G合成指數(shù)增加等[8]。與PACNS不同的是，除伴有顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血等異常情況以外，RCVS患者的CSF檢查結(jié)果可顯示為完全正常[4]。此外，基于CSF初步檢查結(jié)果無法區(qū)分PACNS與病毒感染，因此在疑似PACNS時，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行病毒檢測。

2.2 影像學(xué)檢查

頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查結(jié)果顯示為類似PACNS的影像學(xué)表現(xiàn)時，應(yīng)開展針對PACNS診斷及鑒別診斷的相關(guān)檢查。幾乎所有的PACNS患者均存在MRI檢查結(jié)果異常；但不同于PACNS患者的是，RCVS患者的單次頭顱MRI檢查結(jié)果通常為正常，其中20%的患者的頭顱MRI檢查結(jié)果可始終顯示為正常[9]。不足5%的PACNS患者的影像學(xué)可能表現(xiàn)為孤立性的占位性病變，并伴有經(jīng)病理檢查證實的血管炎[9]。PACNS患者的脊髓受累相對少見。

當(dāng)患者發(fā)生病因不明的腦卒中且合并或不合并異常腦血管影像學(xué)表現(xiàn)時，應(yīng)考慮PACNS可能。數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可顯示為正常；如果DSA提示異常時，則典型表現(xiàn)為大腦半球多發(fā)節(jié)段性動脈狹窄，但缺乏特異性，因為這一表現(xiàn)在其他多種病變中亦可見。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）在 DSA 應(yīng)用之前已得到了廣泛的使用，在顯示小血管病變的能力方面，MRA與DSA同樣存在不足。

高分辨率 MRI（high-resolution MRI，HRMRI）“黑血”技術(shù)動脈管壁成像在PACNS的診斷及鑒別診斷中得到了日益廣泛的應(yīng)用。HRMRI通過明確顱內(nèi)血管壁的病變情況，有助于鑒別RCVS與PACNS。此外，HRMRI在檢測血管狹窄方面也較中低場強MRI更具特異性[10]，大多數(shù)PACNS患者的腦內(nèi)動脈管壁呈強化表現(xiàn)；而在RCVS患者中，僅有少數(shù)患者的腦內(nèi)動脈管壁呈現(xiàn)強化表現(xiàn)[11]。在腦內(nèi)動脈管壁呈現(xiàn)強化表現(xiàn)的患者中，腦內(nèi)動脈呈現(xiàn)出持續(xù)性或進(jìn)行性加重的動脈管壁狹窄，且這類患者中的大多數(shù)被最終診斷為PACNS[12]。因此，與中低場強MRI相比，高場強MRI更有助于鑒別RCVS與PACNS。

2.3 病理學(xué)檢查

腦組織或腦膜組織活檢是PACNS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，不僅可以在臨床懷疑該病時幫助識別血管炎，還可以排除感染和類似PACNS的其他病變。軟腦膜和腦實質(zhì)動脈血管的組織病理學(xué)表現(xiàn)為肉芽腫、彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤和壞死[13]。然而，值得注意的是，盡管腦組織活檢引發(fā)神經(jīng)功能缺損的概率為1%，但是病理學(xué)檢查對于獲得正確的診斷結(jié)果以及避免不適當(dāng)?shù)闹委熅陵P(guān)重要[13]。

由腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積引起血管壁損傷和破裂而導(dǎo)致的Aβ相關(guān)性血管炎（Aβ-related angiitis，ABRA） 是PACNS的重要亞型。這類患者的發(fā)病年齡往往較大，且更易出現(xiàn)顱內(nèi)占位樣表現(xiàn)，在MRI圖像上可見軟腦膜強化[14-16]。一項薈萃分析納入了平均年齡為67歲的98例ABRA患者，其中70%的患者的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型為E4/E4[9]。2011年，在ABRA患者中發(fā)現(xiàn)了針對Aβ1-42的自身抗體[17]，由此提示ABRA是有別于經(jīng)典PACNS的特殊類型。

由于PACNS可以表現(xiàn)為節(jié)段性血管受累，因此腦組織活檢結(jié)果仍然存在較高的假陰性比例，從而提示腦組織活檢結(jié)果陰性并不能完全排除PACNS。開放式或MRI立體定向活檢可以針對影像學(xué)異常的腦區(qū)進(jìn)行定位活檢，從而提高活檢陽性率[13]。

在進(jìn)行活檢時，還應(yīng)注意對隱匿性感染進(jìn)行檢測，這是因為一些特殊感染和不典型感染均可引起類似血管炎樣表現(xiàn)。

3 PACNS的診斷及鑒別診斷

3.1 PACNS的診斷

PACNS診斷標(biāo)準(zhǔn)最早由CALABRESE和MALLEK[5]于1988年提出。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容包括：臨床明確存在病因未明的神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織病理檢查顯示血管炎性改變特征，排除系統(tǒng)性血管炎及其他原因引起的血管炎性病變，對免疫抑制劑治療敏感。2005年，MACLAREN等[18]在1988年P(guān)ACNS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的基礎(chǔ)上，提出了新的PACNS診斷標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容包括：腦組織活檢明確發(fā)現(xiàn)血管炎性病變，存在特征性血管造影結(jié)果，腦內(nèi)白質(zhì)和灰質(zhì)存在多發(fā)性梗死灶，復(fù)查MRI可發(fā)現(xiàn)新的梗死灶，臨床上對免疫抑制劑治療敏感。

盡管已有學(xué)者提出了PACNS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但總體而言，PACNS的臨床癥狀和體征、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)和腦組織活檢結(jié)果均缺乏特異性或通用性不足，導(dǎo)致診斷困難，致使PACNS的臨床檢出率仍然偏低。中國目前尚缺乏PACNS診斷指南。2017年，中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組和中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會神經(jīng)免疫專員委業(yè)會共同發(fā)布了《原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷和治療中國專家共識》[19]。

3.2 PACNS的鑒別診斷

PACNS的診斷面臨諸多困難和挑戰(zhàn)。動脈粥樣硬化性疾病是腦血管病變的最常見病因，盡管腦梗死通常僅發(fā)生在1個區(qū)域內(nèi)，但在發(fā)生腦血管意外的患者中，也可見到多個供血區(qū)域受累的情況，因此在考慮PACNS診斷時，必須先排除血栓栓塞和動脈粥樣硬化等病因。

由于PACNS與RCVS這2種疾病的臨床表現(xiàn)存在重疊，如頭痛、局灶性神經(jīng)功能缺損和腦卒中等，其中頭痛可以是大多數(shù)患者唯一的癥狀。RCVS由非炎性血管痙攣引起，患者以年輕女性多見，其臨床特征為急性發(fā)作的霹靂樣頭痛，并且可能在數(shù)周內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)性霹靂樣頭痛[4]；此外，還可能出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀且在少數(shù)患者中可持續(xù)存在，但臨床結(jié)局通常良好，同時伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和可逆性血管收縮引起的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血等[20]。因此，如果在臨床上遇到不明原因腦內(nèi)出血的年輕女性時，應(yīng)考慮RCVS可能。RCVS通常為自發(fā)起病，其病理基礎(chǔ)為腦動脈血管壁張力的短暫性紊亂及交感神經(jīng)過度興奮，但仍有約半數(shù)患者是由血管活性藥物引起的，或是發(fā)生在產(chǎn)后[21]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，RCVS患者血管收縮期間，其血管內(nèi)皮素1水平顯著升高[22]。

腦脊液檢查在PACNS與RCVS的鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用。如果腦脊液未見明顯的炎性改變，則RCVS的可能性較高，這與PACNS患者腦脊液中細(xì)胞數(shù)增多及存在炎性改變形成鮮明對比。此外，RCVS患者腦組織活檢結(jié)果顯示無炎癥或血管炎性改變。RCVS患者的顱腦影像學(xué)檢查結(jié)果可能顯示為正常，但有超過80%的患者的影像學(xué)檢查結(jié)果最終會出現(xiàn)異常，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)出血和腦梗死等。RCVS典型的DSA結(jié)果表現(xiàn)為串珠樣動脈狹窄，隨后可見正常或擴張的動脈，且通常伴有雙側(cè)大腦半球受累，病變范圍往往較PACNS更為廣泛[22]。RCVS患者異常的DSA結(jié)果通常于2～3個月消失[7]。此外，也有病例報道指出，少數(shù)患者的RCVS可能與頸動脈夾層有關(guān)。

在治療方面，舒張血管和緩解血管痙攣是RCVS治療的關(guān)鍵。RCVS的一線治療藥物為鈣離子拮抗劑，而免疫抑制治療無效，且使用激素可能促使臨床病程發(fā)生惡化[22]。

顱內(nèi)感染亦可有PACNS樣表現(xiàn)。國外有研究報道，水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染的表現(xiàn)可與PACNS十分相似。因此，即便發(fā)病前無明確的皮疹病史，但只要疑為PACNS，就應(yīng)進(jìn)行VZV及其免疫球蛋白的檢測[7,23]。如果存在非中樞神經(jīng)系統(tǒng)體征，應(yīng)考慮系統(tǒng)性自身免疫疾病引起繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎可能，如多發(fā)性血管炎、Beh?et綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Sj?gren綜合征和結(jié)節(jié)病的肉芽腫等均屬于全身炎癥性疾病，可能存在彌漫性或局灶性神經(jīng)功能缺損[9]。

4 PACNS的治療

目前尚缺乏有關(guān)PACNS治療的隨機對照試驗。PACNS的治療目前仍主要參考其他系統(tǒng)性血管炎的免疫抑制治療，并根據(jù)神經(jīng)功能障礙程度對藥物治療方案進(jìn)行調(diào)整。潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺是治療PACNS的常用藥物組合。目前已發(fā)表的入組患者人數(shù)最多的PACNS治療研究來自于美國的梅奧診所，163例PACNS患者接受高劑量潑尼松（初始劑量平均為60 mg/d）治療或潑尼松（平均為 60 mg/d）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（平均為 150 mg/d）治療后均取得良好的治療反應(yīng)，其中潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療組患者的復(fù)發(fā)率更低（分別為39%和18%，P＝0.006）[24]。

對于病情危重的PACNS患者，在誘導(dǎo)期給予大劑量甲潑尼龍或聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫治療3～6個月；對于輕癥的PACNS患者，可給予口服潑尼松或必要時聯(lián)合免疫抑制劑治療。啟動治療3～6個月或直至患者癥狀緩解后，可開始給予硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯治療，并以此作為維持期的治療方案。由于甲氨蝶呤不易透過血腦屏障，因此應(yīng)避免使用該藥物。治療期間，如果發(fā)現(xiàn)患者對免疫抑制劑的治療反應(yīng)欠佳，就應(yīng)對其他可能的病因進(jìn)行評估以明確診斷。復(fù)查MRI以及重復(fù)腦脊液檢查，同時結(jié)合患者臨床癥狀的變化，有助于評估免疫抑制劑治療的效果。鑒于長期給予類固醇治療會引發(fā)不良反應(yīng)，因此應(yīng)及早啟動預(yù)防傳染性疾病和骨質(zhì)疏松的適當(dāng)措施。此外，若治療期間出現(xiàn)新的病變或神經(jīng)缺陷，就應(yīng)重新進(jìn)行調(diào)查，并考慮機會性感染以及藥物不良反應(yīng)的可能。

PACNS可反復(fù)發(fā)作，但目前有關(guān)PACNS長期療效及結(jié)局的數(shù)據(jù)仍然較少。有研究發(fā)現(xiàn)，PACNS的復(fù)發(fā)率較高，平均復(fù)發(fā)周期為19個月[25]。然而，這項研究不能明確復(fù)發(fā)是否與停止藥物治療有關(guān)?；诒菊n題組目前的臨床觀察，提示初始誘導(dǎo)治療后應(yīng)使用免疫抑制劑進(jìn)行長期維持治療。

生物制劑抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗曾用于繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的治療，并取得了令人滿意的療效，在淋巴細(xì)胞性血管炎中亦有應(yīng)用成功的相關(guān)報道。一項來自法國的研究對2例PACNS患者給予利妥昔單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的癥狀得到了改善[26]。

由于PACNS患者可表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作，因此在治療初期可能需要使用包括抗血小板藥物在內(nèi)的腦卒中治療藥物。然而，迄今為止，尚無證據(jù)顯示這類治療會影響PACNS患者的預(yù)后。

5 PACNS的預(yù)后

隨著PACNS病例數(shù)的增加以及免疫抑制治療方案的合理應(yīng)用，PACNS患者的預(yù)后已較既往得到了顯著的改善，包括頭痛、認(rèn)知改變以及神經(jīng)功能缺損等癥狀均有所緩解。然而，對于表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的缺血性腦卒中以及病情進(jìn)展迅速者，應(yīng)給予更加積極的治療。反之，識別不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)功能缺損體征對于避免不必要的過度治療而言，同樣至關(guān)重要。

6 小 結(jié)

隨著對PACNS及其類似病變的認(rèn)識不斷深入，以及神經(jīng)影像學(xué)及腦組織活檢技術(shù)的日益進(jìn)步，人們對PACNS的臨床認(rèn)識正不斷提升，PACNS的診斷率及治療效果均較既往有明顯進(jìn)步。然而，目前仍然缺少針對PACNS的隨機對照試驗以及長期觀察性研究的數(shù)據(jù)。DSA對于PACNS的診斷缺乏特異性和敏感性，而HRMRI技術(shù)的進(jìn)步可能有助于進(jìn)一步鑒別PACNS與RCVS。診斷PACNS不應(yīng)僅基于DSA結(jié)果，腦脊液檢查結(jié)果亦至關(guān)重要，但最終仍需獲得病理學(xué)證據(jù)。