王文生 邱 秋 孫文靜 陳東風(fēng) 文良志

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化科(400042)

背景：門靜脈高壓性胃病(PHG)是胃黏膜血流障礙引起的黏膜損害性疾病，幽門螺桿菌(Hp)感染可能會進(jìn)一步加重胃黏膜損傷。目的：系統(tǒng)評價PHG與Hp感染之間的關(guān)系。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect、CBM、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，納入肝硬化伴或不伴PHG患者Hp感染情況的研究。根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并評價其質(zhì)量，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)行meta分析。結(jié)果：最終納入18篇文獻(xiàn)，包括2 159例肝硬化患者。Meta分析結(jié)果顯示，肝硬化伴PHG患者與肝硬化不伴PHG患者的Hp感染率無明顯差異(OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02，P=0.11)。亞組分析顯示，在有潰瘍亞組與無潰瘍亞組、國內(nèi)亞組與國外亞組以及侵入性檢查亞組與非侵入性檢查亞組中，肝硬化伴PHG與不伴PHG患者之間Hp感染率相比均無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：Hp感染與肝硬化PHG的發(fā)生未見明顯相關(guān)性。是否合并消化性潰瘍、不同的研究地域和Hp檢測方法對meta分析結(jié)果均無明顯影響。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是一種常見的世界性慢性細(xì)菌感染，全球超過一半人口受到感染[1]，是引起活動性胃炎、消化性潰瘍和胃癌的重要原因，且與功能性消化不良、非甾體消炎藥相關(guān)性潰瘍、缺鐵性貧血和特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病有關(guān)，嚴(yán)重危害人類健康[2]。

肝硬化是肝臟長期反復(fù)受到一種或多種損傷因子打擊，以肝細(xì)胞變性壞死、假小葉形成為特征的一種終末期肝病，常發(fā)生門靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥如食管胃靜脈曲張，易造成致命性上消化道出血。內(nèi)鏡檢查時常發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胃黏膜腫脹、糜爛、紅斑等征象，其中以“馬賽克征、蛇皮征”為特征的門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)最為常見。多項研究表明，PHG在肝硬化患者中的發(fā)病率高達(dá)35%～80%，是上消化道出血的重要原因之一，在非靜脈曲張出血中占8%[3]。Hp感染與PHG的相關(guān)性目前存在較大爭議，缺乏多中心、大樣本研究證實兩者之間的確切關(guān)系。因此，本研究通過對國內(nèi)外發(fā)表的肝硬化伴或不伴PHG患者的Hp感染情況進(jìn)行meta分析，旨在為探討PHG的發(fā)生機(jī)制以及臨床決策的制訂提供可靠的循證學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“幽門螺桿菌”、“門靜脈高壓性胃病”，英文檢索詞為“Helicobacterpylori”、“H.pylori”、“portal hypertensive gastropathy”，篩選國內(nèi)外關(guān)于Hp與PHG相關(guān)性的病例對照研究、橫斷面研究或隊列研究，并追溯其引文和引證文獻(xiàn)進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索。檢索結(jié)果由兩名研究者獨立評閱，若存在異議或疑問時咨詢第三方后確定。檢索時限截至2019年6月。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為肝硬化人群；病例組為肝硬化伴PHG患者，對照組為肝硬化不伴PHG患者；②研究對象年齡≥18歲；③Hp確診方法為尿素呼氣試驗(UBT)、快速尿酶試驗(RUT)、組織學(xué)方法或基于單克隆抗體的糞便Hp抗原實驗，其中一項及以上陽性者為Hp陽性。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾行Hp根除治療的患者；②合并胃腫瘤或手術(shù)史患者；③曾行套扎或硬化劑治療的食管胃靜脈曲張患者；④僅血清學(xué)診斷Hp陽性者；⑤重復(fù)發(fā)表或信息較少以及質(zhì)量太差等無法利用的研究；⑥無法獲取全文的研究或會議紀(jì)要。

三、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

1.數(shù)據(jù)提?。河蓛擅芯咳藛T獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉核對，如對結(jié)果意見不一致，則共同討論或由第三位高年資研究者判斷解決，對不采納的研究說明排除理由。本研究采用預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表格從最終納入meta分析的文獻(xiàn)中提取資料，摘錄內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、患者性別、Hp感染診斷標(biāo)準(zhǔn)、PHG診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例組和對照組的樣本量以及Hp感染例數(shù)。

2.質(zhì)量評價：選用Cochrane網(wǎng)推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)“紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale, NOS)”評價文獻(xiàn)質(zhì)量。該量表共含8個給分條目，具體包括研究人群的選擇、組間可比性、暴露或結(jié)果測量評價，共9個給分點[4]。NOS評分≥7分為高質(zhì)量研究。質(zhì)量評價由兩名研究人員同時獨立進(jìn)行，產(chǎn)生分歧時經(jīng)討論或由第三方進(jìn)行裁決。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件行meta分析，計算合并比值比(odds ratio, OR)及其95% CI。采用Q檢驗評價文獻(xiàn)間異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%，說明各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之，各研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并應(yīng)用亞組分析探索異質(zhì)性來源。采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚，對meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出499篇文獻(xiàn)，合并去重后得到363篇，其中英文232篇，中文131篇，通過閱讀題目和摘要后排除無關(guān)文獻(xiàn)277篇，排除無法獲取全文或閱讀全文后不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共68篇，最終18篇文獻(xiàn)納入meta分析[5-22]，其中中文文獻(xiàn)10篇，英文文獻(xiàn)8篇。

二、納入文獻(xiàn)特征

18篇文獻(xiàn)中，病例對照研究10篇，隊列研究8篇，共納入2 159例肝硬化患者，其中病例組1 239例，646例伴有Hp感染；對照組920例，397例伴有Hp感染；353例合并消化性潰瘍；NOS量表評分≥7分的高質(zhì)量文獻(xiàn)4篇，所納入各研究在meta分析中所占權(quán)重差距不大(4.4%～6.4%)。總體而言，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量相對可靠，具體見表1。

三、Meta分析結(jié)果

1.Hp感染率：18篇文獻(xiàn)中，多數(shù)研究認(rèn)為病例組與對照組的Hp感染率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5-6,8-9,11-15,19,21-22]，僅5項研究認(rèn)為病例組Hp感染率更高[10,16-18,20]，甚至有1項研究得出了對照組Hp感染率更高的結(jié)論[7]。各研究之間存在異質(zhì)性(I2=76%，P<0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，病例組Hp感染率與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(52.1%對43.2%；OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02；P=0.11；圖1)。

表1 納入研究的基本特征

圖1 病例組與對照組Hp感染率的森林圖

2.發(fā)表偏倚分析：漏斗圖顯示，散點圖集中在圖形中上部，且呈對稱分布(圖2)，說明本meta分析納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性很低。

3.敏感性分析：排除甘惠中等[7]的回顧性研究時，meta分析結(jié)果顯示病例組Hp感染率與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.49，95% CI: 1.03～2.16，P=0.04)，而排除其余17項研究中的任一研究，meta分析結(jié)果顯示病例組Hp感染率與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)論不發(fā)生改變。此外，排除NOS評分≤4分或NOS評分≥7分的研究再次行meta分析，病例組Hp感染率與對照組相比差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.18，95% CI: 0.85～1.63，P=0.32；OR=1.27，95% CI: 0.81～2.00，P=0.29)。由此可見，本meta分析的結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖2 納入meta分析的文獻(xiàn)的漏斗圖

4.亞組分析：根據(jù)納入文獻(xiàn)中肝硬化患者是否合并有消化性潰瘍，分成有潰瘍亞組和無潰瘍亞組。異質(zhì)性檢驗顯示有潰瘍亞組和無潰瘍亞組的研究之間存在異質(zhì)性(I2=84%，P<0.000 1；I2=71%，P<0.000 1)；故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。在有潰瘍亞組的meta分析中，病例組的Hp感染率與對照組相比無明顯差異(OR=1.03，95% CI: 0.51～2.05，P=0.94)；在無潰瘍亞組中，病例組Hp感染率與對照組亦無明顯差異(OR=1.61，95% CI: 1.00～2.59，P=0.05；圖3)。

根據(jù)納入文獻(xiàn)地域的不同，分為國內(nèi)和國外兩個亞組。異質(zhì)性檢驗顯示國內(nèi)和國外亞組的研究之間有異質(zhì)性(I2=82%，P<0.000 01；I2=62%，P=0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。在國內(nèi)亞組的meta分析中，病例組與對照組Hp感染率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.24，95% CI: 0.74～2.09，P=0.42)；在國外亞組中，病例組與對照組Hp感染率相比差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.62，95% CI: 0.90～2.92，P=0.11；圖4)。

根據(jù)Hp檢查方法的不同，分為侵入性檢查亞組(組織學(xué)、RUT)和非侵入性檢查亞組(UBT、糞便抗原)。異質(zhì)性檢驗顯示侵入性檢查亞組和非侵入性檢查亞組的研究之間有異質(zhì)性(I2=77%，P<0.000 01；I2=76%，P=0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。侵入性檢查亞組的meta分析結(jié)果顯示，病例組與對照組Hp感染率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.38，95% CI: 0.89～2.15，P=0.15)；在非侵入性檢查亞組中，病例組與對照組Hp感染率相比差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.31，95% CI: 0.50～3.41，P=0.59；圖5)。

圖3 有潰瘍亞組與無潰瘍組亞組Hp感染率的森林圖

圖4 不同研究地域亞組Hp感染率的森林圖

圖5 不同檢測方法亞組Hp感染率的森林圖

討 論

本研究納入的18篇文獻(xiàn)樣本量較大，時間跨度長且地域分布廣，漏斗圖顯示發(fā)表偏倚較小，敏感性分析表明研究結(jié)果穩(wěn)定，因此，本meta分析結(jié)果較為可靠。Meta分析顯示，病例組和對照組Hp感染率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02，P=0.11)，提示Hp感染與PHG發(fā)生可能無關(guān)。在有潰瘍亞組和不伴潰瘍亞組中，病例組與對照組Hp感染率無明顯差異；對不同研究地域進(jìn)行亞組meta分析，國內(nèi)外研究均顯示病例組與對照組的Hp感染率無明顯差異；在侵入性和非侵入性檢查亞組中，病例組與對照組的Hp感染率亦無明顯差異，說明Hp檢查方法并不影響研究結(jié)果。但在臨床上非侵入性檢查方法更易為患者所接受，因此，提倡采用非侵入性13C或14C-UBT來診斷Hp感染。

本研究納入的10篇文獻(xiàn)為病例對照研究，納入的患者不可避免地存在一定的選擇性偏倚，且Hp感染僅反映了調(diào)查當(dāng)時的個體情況，無法得出Hp感染與PHG之間的因果關(guān)系。即無法推斷是Hp長期感染影響了PHG發(fā)生，還是發(fā)生PHG后局部胃黏膜微環(huán)境的改變影響了Hp的定植。尤其重要的是，目前PHG的診斷尚無國際公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠胃鏡下黏膜呈白色網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)如蛇皮征，甚至紅斑出血進(jìn)行診斷[3]。本研究納入的8項文獻(xiàn)采用McCormack標(biāo)準(zhǔn)[23]診斷PHG，但有研究[24]指出McCormack分級診斷標(biāo)準(zhǔn)在觀察者間的一致性較低，其他研究診斷PHG的標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一。PHG診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的異質(zhì)性亦可能會對本meta分析結(jié)果造成影響。

目前PHG的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。Hp感染在PHG發(fā)病機(jī)制中的作用以及PHG對Hp感染的影響尚無明確的定論。PHG發(fā)生時，胃黏膜病變使屏障功能受損，胃酸分泌減少，黏液變薄，pH值升高，這種改變理論上有利于Hp定植。然而，肝硬化患者的Hp感染率通常低于一般人群，可能是由于PHG發(fā)生時，胃黏膜腸化生增加，這種改變又不利于Hp定植所致[25]。

由于缺乏Hp感染與PHG發(fā)生相互關(guān)聯(lián)的有力證據(jù)，部分學(xué)者并不推薦在PHG的治療中進(jìn)行Hp根除治療。但有證據(jù)表明，對合并Hp感染的乙型肝炎患者，早期根除有利于患者的預(yù)后[26]；有研究[21]發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎肝硬化合并PHG患者對不含鉍劑的四聯(lián)療法的Hp根除率為70%，雖然并未能改善重度PHG，但部分輕度PHG好轉(zhuǎn)甚至消失。本研究的亞組meta分析顯示，在無消化性潰瘍的肝硬化患者中，PHG患者的Hp感染更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于PHG診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入研究樣本量的異質(zhì)性，PHG發(fā)生與Hp感染之間是否存在正相關(guān)需行更多的研究來證實。

綜上所述，在肝硬化患者中，伴PHG患者的Hp感染率并不高于不伴PHG患者。推薦采用無創(chuàng)方法檢測PHG患者是否感染Hp。綜合評估必要時根除Hp，可能會對PHG發(fā)生、發(fā)展有一定影響。由于影響本研究的因素較多，研究結(jié)果可能存在偏倚，仍需行前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實Hp感染與PHG的關(guān)系。